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摘要背景：毒品严重威胁人们健康和社会公共安全，甲基苯丙胺(methamphetamine, METH)已成为我国滥用人数最多的毒品。其具有强成瘾性，对中枢神经系统造成严重损害，但作用机制尚未完全清楚。<br>　　八肽胆囊收缩素(octapeptide cholecystokinin, CCK-8)作为神经肽在氧化应激、奖赏效应等方面发挥重要作用。CCK-8可通过胆囊收缩素1受体(cholecystokinin 1 receptor, CCK1R )或胆囊收缩素2受体(cholecystokinin 1 receptor, CCK2R)发挥作用。我室前期研究证实外源性的CCK-8可抑制吗啡诱导的条件位置偏爱(conditioned place preference, CPP)和METH诱导的行为敏化(behavioral sensitization, BS)，但其在METH成瘾中的受体和受体后机制尚不清楚。<br>　　β-arrestin是G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)信号传导的负反馈调控蛋白。近年来发现β-arrestin还可作为支架蛋白，产生多种功能。例如，β-arrestin可形成Akt-β-arrestin/PP2A复合物调控Akt信号通路，影响DA诱导的行为变化。因此，我们考虑CCK-8除通过CCK受体(GPCR的一种)激活Gq、Gs通路外，是否还可激活β-arrestin信号发挥特殊功能。<br>　　目的：本研究拟通过CCK受体及β-arresstin2敲除鼠，利用METH诱导的CPP和BS模型，探讨中枢CCK系统在METH成瘾中发挥何种作用，并进一步阐释β-arrestin2在METH成瘾中的作用。为METH成瘾防治及相关药物研发提供新思路。<br>　　方法：首先腹腔注射1mg/kgMETH构建C57BL/6N小鼠CPP和BS模型；后于侧脑室埋管，术后7天进行CPP训练，于每天训练后侧脑室注射CCK-8，观察不同浓度CCK-8对1mg/kgMETH诱导的C57BL/6N小鼠CPP的影响；进一步以CCK1R、CCK2R和β-arrestin2敲除鼠，观察CCK受体及β-arrestin2在METH成瘾中的作用。<br>　　结果：<br>　　1.1mg/kgMETH使小鼠CPP得分显著高于前测水平，CPP模型建立成功；1mg/kgMETH使小鼠表达期活动总距离显著高于形成期，BS模型建立成功。<br>　　2.敲除CCK2R抑制METH诱导CPP和BS的形成，但敲除CCK1R对METH诱导CPP和BS的形成无影响。<br>　　3.0.1和1μgCCK-8可显著降低其CPP得分，而0.01μgCCK-8对小鼠CPP得分无影响；METH训练后1h注射0.1μgCCK-8显著降低小鼠CPP得分，而6h后注射CCK-8其CPP得分无明显改变。<br>　　4.敲除CCK2R阻断了外源性CCK-8对CPP形成的抑制作用，而敲除CCK1R该作用不受影响。敲除β-arrestin2后阻断外源性CCK-8对CPP形成的抑制作用，单独敲除β-arrestin2促进METH诱导的CPP形成。<br>　　结论：<br>　　1.内源性CCK-8通过CCK2R可促进METH诱导CPP和BS的形成。<br>　　2.外源性CCK-8可能通过CCK2R激活β-arrestin2信号抑制METH诱导CPP的形成。<br>　　3.中枢CCK系统在METH诱导CPP形成过程中发挥双向作用是通过不同信号通路实现的。