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摘要研究目的<br>　　建立非瓣膜性房颤(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)患者利伐沙班群体药动学(population pharmacokinetics，PPK)模型，考察对利伐沙班药动学(pharmacokinetics， PK)参数的影响因素，为临床个体化给药提供参考。<br>　　研究方法<br>　　1.前瞻性收集服用利伐沙班的NVAF患者的稳态谷浓度血样，并将患者性别、年龄、体重、肝肾功能指标及临床用药信息等资料进行登记。<br>　　2.应用高效液相色谱-串联质谱法(high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，HPLC-MS/MS)测定利伐沙班血药浓度。<br>　　3.应用双脱氧链终止(Sanger)法检测ABCB13435C>T、1236C>T、2236G>A基因多态性，分析其基因型分布是否符合哈迪-温伯格平衡(Hardy-Weinberg equilibrium， HWE)定律。<br>　　4.应用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model，NONMEM)法，建立NVAF患者利伐沙班PPK模型，考察患者的生理因素、肝肾功能、相关基因多态性及合并用药等因素对利伐沙班PK参数的影响，非参数自举(Bootstrap)法评价模型的内部稳定性和可靠性，标准化预测误差分布(normalised prediction distribution error，NPDE)法评估模型的预测能力。<br>　　研究结果<br>　　1.本研究建立了HPLC-MS/MS法测定利伐沙班血药浓度，标准曲线线性范围2.5～500ng/mL，定量下限为2.5ng/mL，提取回收率98.64%～102.84%，日内、日间相对标准偏差(relative standard deviation, RSD)0.29%～2.38%，基质效应97.76%～100.41%。血浆样品在室温放置24h、-20℃反复冻融3次以及-80℃冷冻30d，不影响利伐沙班含量测定。<br>　　2.132例NVAF患者ABCB13435C>T基因型分布频数为CC型52例(39.4%)，CT型57例(43.2%)，TT型23例(17.4%)；ABCB11236C>T基因型分布频数为CC型25例(18.9%)，CT型56例(42.4%)，TT型51例(38.6%)；ABCB12236G>A基因型分布频数为GG型33例(25%)，GA型59例(44.7%)，AA型40例(30.3%)；其基因型频率分布均符合HWE定律。<br>　　3.根据132例NVAF患者254个利伐沙班血药浓度数据及相关信息，建立利伐沙班PPK最终模型为：<br>　　0.429CL/F(L/h)?7.6?(GFR/80)<br>　　V/F(L)?106<br>　　该模型提示，肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)是影响利伐沙班清除率(clearance，CL)的重要因素。其他因素包括ABCB13435C>T、1236C>T、2236G>A基因多态性和合并用药(雷贝拉唑、盐酸曲美他嗪、阿托伐他汀钙、美托洛尔、瑞巴派特、胺碘酮)等对利伐沙班的CL/F无显著影响。<br>　　4.WingsforNONMEM(version7.2, https://wfn.sourceforge.net, Wfn)软件拟合成功1876个自举数据集，拟合成功率为93.8%，最终模型参数估算值与Bootstrap法参数估算的中位数值相接近，相关偏差均＜10%，且最终模型估算值均落于Bootstrap法估算值95%置信区间内。<br>　　5.Wilcoxon符号秩和检验P=0.896，Fisher方差检验P=0.057，Shaprio-Wilks正态分布检验P=0.231，总体校验P=0.172，提示NPDE方差齐性并符合正态分布。<br>　　研究结论<br>　　1.HPLC-MS/MS法测定利伐沙班血药浓度简便、快速、准确，适用于临床常规监测及药动学研究。<br>　　2.GFR是影响NVAF患者利伐沙班清除率的重要因素。<br>　　3.ABCB13435C>T、1236C>T、2236G>A基因多态性对NVAF患者利伐沙班药动学参数无显著影响。<br>　　4.本研究建立的NVAF患者利伐沙班PPK模型稳定、可靠且有较好预测能力，对临床NVAF患者利伐沙班个体化给药具有实用价值。