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摘要将人类基因组视为线性排布的模型是基因组分析常用的模型假设。但是，真实基因组从来就不是以线性模式存在于细胞核内的，染色质的三维结构对基因的表达有着至关重要的作用。同时，人类基因组绝大部分区域（~70%）都是会发生转录事件的，这些频繁的转录事件会产生大量的编码或非编码转录产物，转录事件本身就会改变染色质的空间结构，其产生的RNA也会与复杂的染色质三维结构产生相互作用。长非编码RNA（long non-coding RNA，简称为lncRNA）基因在不同的细胞系和组织中具有显著地表达差异，已有研究证实某些lncRNA基因的产物在染色质的局部区域可以调控特定的靶基因，但是lncRNA基因的转录包括转录后的产物是否会对染色质三维结构产生影响依然缺少研究。本论文围绕染色质结构及其与lncRNA之间的相互作用关系开展深入研究，探索染色质结构的影响因素，系统分析lncRNA与各个层面染色质结构相互作用的机制。本论文的主要研究进展体现在以下几个方面。<br>　　（1）发现增强子长非编码RNA（enhancer lncRNA，简称为elncRNA）显著富集于染色质环锚点上（Student's t检验，p=9.42×10-27），并且elncRNA会通过不同的方式影响染色质相互作用。我们的研究表明 elncRNA 与染色质环结构的形成和稳定密切相关，elncRNA所在的染色质环锚点上富集有大量的转录因子结合位点尤其是YY1结合位点，这些转录因子可以促进染色质环锚点之间的相互作用。同时由elncRNA介导的增强子-启动子相互作用通常会更加稳定（Student’s t检验，p=1.47×10-22），并且这些增强子-启动子相互作用强度与elncRNA的表达量正相关。我们发现由elncRNA介导的增强子-启动子相互作用对并不像其它增强子-启动子相互作用对一样依赖于染色质结构蛋白。对增强子-启动子相互作用对进行层次聚类发现，elncRNA介导的增强子-启动子相互作用可以聚成十类，不同类别的增强子-启动子相互作用对上富集有不同的染色质结构因子的信号。<br>　　（2）构建出人类基因组相互作用网络，发现基因间区长非编码RNA（long intergenic non-coding RNA，简称为lincRNA）基因与蛋白质编码基因之间有着频繁的相互作用，同时它们的相互作用强度非常依赖于 RNA 聚合酶 II（RNA Polymerase II，简称为RNA POLII）的含量。本研究发现lincRNA基因在人类基因组相互作用网络中的度显著高于蛋白质编码基因（Student’s t检验，p<2.79×10-191）。同时，lincRNA基因和其它基因之间的相互作用强度与lincRNA基因上RNA POLII的占据值正相关。与lincRNA基因相互作用的蛋白质编码基因启动子区富集有大量的 R-loop 结构，受这种模式调控的蛋白质编码启动子区富集有更多的转录因子。最后我们使用人类基因组相互作用网络对部分与疾病相关的基因互作进行了验证和分析，我们首次提出了lincRNA基因PCAT1与原癌基因MYC在染色质空间结构上紧密相互作用（基因组线性距离>600 kbp），这使得PCAT1的转录产物可以顺利地作用到MYC基因组区域，进而行使其调控功能。<br>　　（3）发现G-四链体会影响染色质的高级结构，同时G-四链体还会参与调控elncRNA的表达。G-四链体显著富集在染色质拓扑关联域（topological associated domain，简称为TAD）边界区域，并且与TAD边界区域染色质结构蛋白的含量高度相关。含有 G-四链体的 TAD 边界之间可以形成稳定的相互作用，而其它TAD边界之间相互作用较弱。本论文证明了G-四链体与CTCF结合位点一样具有稳定的染色质分割能力。此外，不同链上的G-四链体可以有效的标记CTCF的方向性，黏连蛋白也更倾向于堆积在 G-四链体形成区域，这有助于染色质驱动成环。本研究发现 G-四链体会在增强子区域创造开放的染色质环境并招募大量的转录因子以帮助elncRNA启动转录。受elncRNA和G-四链体的影响，这类增强子会与靶基因的启动子产生很强的相互作用（Student’s t检验，p=1.71×10-44）。同时我们还发现 elncRNA 基因启动子区域、基因体区域以及转录终止位点周围的G-四链体会以不同的机制影响elncRNA的转录。<br>　　（4）构建了染色质基本结构单位核小体及染色质修饰在不同类型的基因结构以及剪接位点周围的分布模式，建立了染色质修饰调控可变剪接事件的模型。我们对于单外显子基因的核小体分布进行了深入的研究，发现单外显子基因转录起始位点和转录终止位点周围的核小体占据值都显著低于多外显子基因。但是单外显子基因在基因体区域有极高的核小体占据值，显著高于多外显子基因，这一现象与核小体障碍模型一致。同时这也与DNA序列、DNA甲基化等因素相关。本研究还证实了跳跃式外显子的包含水平与它们周围激活性质的染色质修饰水平呈现负相关的关系，同时激活性质的染色质修饰显著富集在跳跃式外显子的上游外显子中，尤其是其5'剪接位点。这表明跳跃式外显子上游外显子5'剪接位点周围的染色质修饰可以帮助RNA POLII复合物招募蛋白质并促进可变剪接。