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摘要全氟和多氟烷基物质（Per-and Polyfluoroalkyl Substances，PFAS）能对人体产生肝脏毒性、心血管毒性、胚胎发育与生殖毒性、遗传毒性与致癌性、免疫毒性等。其中，作为全氟和多氟烷基化合物的代表性物质，全氟辛酸（Perfluorooctanoic Acid，PFOA）的雌激素干扰效应近年来得到了广泛的研究。全氟辛酸PFOA一般被认为可以通过与包括雌激素受体在内的多种核受体结合从而产生雌激素干扰效应。但是，多项研究证明PFOA与核受体的结合作用较弱，因此推测PFOA可能通过快速激活不依赖核激素受体的膜受体信号通路从而介导其雌激素干扰效应。其中，G蛋白偶联雌激素受体1（G Protein Coupled Estrogen Receptor1，GPER）是一种雌激素膜受体，它可以介导雌激素的生理功能。类雌激素化合物通过与GPER结合，快速激活细胞内第二信号系统，间接调控一系列的基因转录，而PFOA可以通过与GPER的结合从而介导PFOA的雌激素干扰效应。<br>　　在本工作中，通过分子动力学模拟方法探讨了全氟辛酸PFOA与G蛋白偶联雌激素受体GPER相互作用的模式。分子动力学模拟研究证明PFOA可以与GPER形成稳定的结合，同时诱导GPER受体进入激活态。通过与GPER特异性激动剂G1的结合模式的比较，发现PFOA的结合可导致GPER蛋白结合空腔的TM链的外移，同时引起GPER结合空腔的增大以及离子锁的断开，这是GPER受体蛋白被激活的重要标志。<br>　　在此基础之上，结合转录组和蛋白组学探讨了不同剂量组的PFOA对GPER介导的下游通路的影响。通过两种组学的联合分析证明PFOA结合GPER后可导致其介导的下游信号通路的激活。相关性分析发现了不同剂量的PFOA均可调控GPER的两条信号通路，即内分泌干扰通路（ERP）和雌激素信号通路（ESP）。同时，不同剂量的PFOA表现出不同的基因调控模式，低剂量PFOA诱导的下游通路的效果不明显，但高剂量PFOA诱导GPER下游通路表现活跃。相关通路与图谱可应用于揭示PFOA诱导的关键靶点和通路，最终结果证明PFOA通过结合并激动GPER产生内分泌干扰效应与雌激素效应。<br>　　如上所述，分子动力学模拟的结果阐述了PFOA对膜受体GPER的激活作用及机制，证明PFOA对膜受体GPER的结合可能是其雌激素干扰效应的起点。进一步的转录组学和蛋白组学的分析对PFOA调控GPER的关键信号转导及下游通路进行了进一步的探讨和验证，为PFOA的毒性机制研究提供了新的可能性。