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摘要心房颤动（房颤、AF）是临床上最常见的持续性心律失常，与许多心血管疾病发病率和死亡率相关。心房结构重构和电生理重构是促进房颤发生发展的主要病理生理机制。研究证实脂质代谢异常参与房颤的发生发展。脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）是脂滴中催化甘油三酯水解的起始关键酶，在脂质和能量代谢中起着重要作用。ATGL缺乏会降低过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα）生成，抑制了心肌脂肪酸氧化，激活炎症反应。但是，ATGL在高血压性房颤中的作用及分子机制尚不清楚。<br>　　目的：<br>　　阐明ATGL在血管紧张素II（Ang II）诱导的小鼠房颤中的作用及分子机制，为阐明房颤发生的分子机制和筛选新的干预靶点提供实验依据。<br>　　方法：<br>　　1.动物模型建立<br>　　选取8-10周龄ATGL基因敲除小鼠（ATGL-KO)及同窝对照野生小鼠（WT），应用微量缓释泵灌注Ang II（2000ng/kg/min）1-3周，然后经右颈静脉插入Millar导管给予电刺激诱导建立房颤模型。应用PPARα激动剂对氯苯氧异丁酸（CA，50mg/kg，腹腔注射，两日1次）处理Ang II诱导的ATGL-KO小鼠。<br>　　2.心房容积的超声测定<br>　　采用Vevo1100小动物高分辨率超声影像系统左心房短轴切面测量舒张期左心房内径，评估小鼠左心房大小。<br>　　3.心房组织病理学<br>　　苏木素-伊红（Hamp;E）染色观察小鼠心房肌炎症细胞浸润程度；Masson染色检测心房肌组织纤维化情况；二氢乙啶（DHE）染色检测心房肌组织氧化应激水平。<br>　　4.实时定量PCR和western blot分析<br>　　用实时定量PCR检测IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子及ATGL mRNA表达水平。Western-blot检测ATGL、PPARα、p-P65、p65、p-AKT、AKT、TGF-β、p-Smad2/3、Smad2/3、Kir2.1、KCNA5及Cx43蛋白表达水平。<br>　　5.统计分析方法<br>　　所有数据均采用均数±标准差（Mean±SEM）来表示，并使用SPSS19.0统计软件进行分析。P值lt;0.05则认为具有统计学意义。<br>　　结果：<br>　　1.在Ang II（2000ng/kg/min）灌注1、2、3周后，心房组织中ATGL的mRNA和蛋白水平呈时间-依赖性降低。<br>　　2.Ang II（2000ng/kg/min）灌注3周后，与WT小鼠相比，ATGL敲除小鼠的房颤发生率明显增加、房颤持续时间延长、左心房内径增大、心房肌纤维化与炎症细胞浸润程度明显增加、氧化应激水平明显升高，以及相关信号通路（P65、p-AKT、AKT、TGF-β和Smad2/3）激活、离子通道相关蛋白（Kir2.1、KCNA5及Cx43）的改变得到逆转。而在盐水处理后WT和ATGL-KO组间无显著差异。<br>　　3.Ang II（2000ng/kg/min）灌注3周后，与WT小鼠相比，ATGL敲除小鼠心房组织的PPARα蛋白水平明显降低；应用PPARα激动剂CA处理ATGL-KO小鼠后，Ang II诱导的房颤的发生率及持续时间、左心房内径扩张以及相关信号通路（P65、p-AKT、AKT、TGF-β、Smad2/3、Kir2.1、KCNA5及Cx43）的异常得到明显改善。<br>　　结论：<br>　　本研究发现ATGL敲除通过降低PPARα活性和激活下游致纤维化和炎症信号通路（TGF-β-Smad2/3和NF-κB)，促进Ang II诱导的房颤发生。因此，ATGL可作为干预房颤发生的新靶点。