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摘要目的瓦登伯格综合征（Waardenburgsyndrome，WS）是一种罕见的多基因性听觉色素性疾病，典型特征为中-重度感音神经性听力损失和多种色素异常，包括虹膜异色、皮肤斑片状脱色或过度的棕色雀斑、白额发或早白发，其他表现还有内眦外移、骨骼肌肉发育异常、胃肠道异常。本研究拟对一例表型复杂的WS家系进行遗传学病因研究，拟发现该家系遗传性致病因素，并进行遗传咨询以及后代生育指导。<br>　　方法本研究家系由泰州市人民医院耳鼻咽喉-头颈外科门诊招募，对家系成员进行详细的病史采集以及耳科、眼科、皮肤科、骨科、消化系统等全身体格检查。明确家系各家庭成员临床表型。绘制家系遗传学图谱，签署知情同意书后采集家系成员外周静脉全血样本。通过聚合酶链反应（polymerasechainreaction，PCR）扩增三大常见耳聋基因GJB2、SLC26A4、MT-RNR1及WS候选基因PAX3、MITF、SNAI2、EDN3、EDNRB、SOX10编码区的所有外显子及剪切位点序列。利用Sanger测序技术对PCR产物进行双向测序，Sequencher5.4.6软件判读结果，对工具软件分析提示之可疑致病突变，利用家系成员样本进行验证，利用400个听力正常汉族人群DNA样本对家系内基因型-表型共分离的可疑致病基因突变进行筛查，确定该突变位点在正常听力人群中频率，并利用PyMOL1.8.x软件对Modeller9.17软件同源建模的野生型和突变型蛋白进行可视化分析。<br>　　结果1.家系成员表型：先证者III-1及其弟III-2除了具有先天性重度感音神经性耳聋、早白发、虹膜异色、面部雀斑、躯干色素异常等WS2型典型表型外，自婴幼儿起便出现严重便秘、腹胀、腹痛等肠道症状，提示WS4型可能；而其父母仅发现早白发、局部白额发等轻微色素异常。2.家系成员基因型：家系所有成员三大常见耳聋基因均未发现致病突变；WS候选基因全序列筛查发现MITF基因新发突变c.668Ggt;A（p.R223H）很可能为该家系遗传性致病因素；其中，表型严重的先证者III-1及其弟III-2均为纯合突变，而表型轻微的父母II-1及II-2均为杂合突变。3.400例听力正常的汉族对照筛查未发现该新发突变。4.ExomeVariantServer、gnomAD、1000G等数据库未见报道，MutationTaster、Polyphen-2、PROVEAN和SIFT等工具软件分析该新发突变致病可能性大。5.同源建模蛋白结构分析提示该新发突变可能导致二聚体亲和力下降致病，单倍体剂量不足很可能为其致病机制。<br>　　结论MITF基因新发突变p.R223H很可能为本研究瓦登伯格家系遗传性致病因素。本研究首次发现MITF基因纯合p.R223H突变可能与WS4型相关。该新发突变可能因导致MITF基因二聚体亲和力下降而致病，单倍体剂量不足很可能为其致病机制。本研究进一步丰富了综合征性耳聋瓦登伯格基因型及表型谱，并发现了MITF基因与WS4之间的可能联系，为临床遗传咨询进一步提供了理论依据。