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摘要目的：临床上结直肠癌（colorectal cancer，CRC）患者术后辅助奥沙利铂（Oxaliplatin）化疗，但是化疗效果并不让人满意，主要原因是耐药性的形成。目前，引起奥沙利铂产生耐药的分子机制尚不明确。<br>　　方法：采用低浓度奥沙利铂梯度递增联合高浓度间断诱导的方法建立耐药细胞系HCT116/OXA。CRC细胞的侵袭性以及对奥沙利铂的耐药性分别用Transwell实验和CCK8实验检测。质核分离试验与免疫荧光染色确定Slug的定位。维持耐药表型的关键基因，奥沙利铂诱导Slug上调的具体机制以及涉及其中的信号通路采用蛋白质组学和Western Blot等方法来研究。Slug和ERCC1在临床样本中的蛋白水平采用免疫组织化学法检测，Kaplan-Meier分析评估Slug表达水平与患者预后的相关性。<br>　　结果：我们发现HCT116/OXA细胞通过上调ERCC1表达介导其化疗耐药性。同时，HCT116/OXA细胞获得了上皮间质转化（Epithelial mesenchymal transition，EMT）表型以及Slug的过表达。敲低Slug基因可逆转耐药细胞的EMT表型，下调ERCC1的基因和蛋白表达，削弱耐药细胞对奥沙利铂的抵抗性。并且，奥沙利铂作用于HCT116和SW480细胞后，Slug表达显著上调，质核分离实验发现上调的Slug进入细胞核。进一步的机制研究表明，奥沙利铂能激活AKT信号通路，使GSK3β的磷酸化水平升高，活性下降，从而导致了Slug表达的增强。此外，CRC患者的临床样本免疫组化染色显示，Slug与ERCC1共表达，且Slug表达水平与CRC患者的预后显著相关。<br>　　结论：奥沙利铂通过激活结直肠癌细胞AKT/GSK3β信号通路，上调Slug表达，后者诱导肿瘤细胞EMT转化并通过调控ERCC1表达介导结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性。因此，抑制AKT/GSK3β/Slug信号通路有望同时克服结直肠癌细胞转移和化疗耐药，对结直肠癌的临床治疗具有重要意义。