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摘要恐惧是一种进化中完整保留的情绪，它在促进物种间的生存和适应性功能中起着至关重要的作用。然而，失调的恐惧反应在很大程度上会导致与恐惧相关的精神类疾病的发生，包括焦虑症和创伤后应激障碍等。基于恐惧消退学习机制的暴露疗法等干预措施是目前长期治疗恐惧相关疾病最有效的方法，然而，这些干预措施的有效性受到病人消退学习障碍等因素的严重制约，导致治疗进程缓慢、治疗退出率高以及成功消退后容易复发等情况发生。因此，迫切需要新颖的干预策略来增强恐惧消退能力，从而进一步提高暴露疗法疗效或缩短治疗的持续时间。尽管先前的转化研究已经发现了一些药理神经增强剂（例如d-环丝氨酸和催产素等），它们具有潜在的增强恐惧消退学习的效果，但临床试验中的效果却不尽如意，这可能是由于这些药物存在一些临床“副作用”（例如潜在的增强恐惧习得和恐惧记忆巩固等副作用）。最近的动物研究表明，肾素-血管紧张素系统在恐惧消退中具有调节作用，人类研究还发现，创伤后应激障碍与高血压患者的血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂之间存在着关联。但是，尚不清楚调节肾素-血管紧张素系统是否会对人类的恐惧加工产生影响。基于这些背景，当前的随机化药理学功能磁共振成像实验旨在（1）确定血管紧张素II1型受体拮抗剂科素亚（一种获批上市的安全性十分优异的药物）是否具有增强人类恐惧消退学习的潜力，并系统地研究科素亚潜在的临床禁忌症，包括其对（2）恐惧习得和（3）恐惧记忆巩固的影响。<br>　　研究一使用改良的巴普洛夫恐惧习得和恐惧消退范式，并同时记录功能磁共振成像和心理生理恐惧反应（皮肤电）信号，以探索科素亚对恐惧消退的影响。具体而言，70名男性受试者参与了恐惧习得范式，随后被随机分配到科素亚（50mg）和安慰剂组中（每组各35人），恐惧消退任务在服用科素亚或安慰剂后90分钟开始。结果发现，科素亚显著加速了消退学习早期阶段心理生理恐惧反应的下降。在神经水平上，科素亚组在消退前期增强了腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）对条件化恐惧刺激的激活，同时减弱了全脑（尤其是vmPFC）条件化恐惧刺激反应模式的“激活”（该模式“激活”越强表示越恐惧）。体素水平的中介分析进一步表明，消退学习前期科素亚对心理生理恐惧反应的影响需要vmPFC的参与。此外，在网络层面上，科素亚增强了消退学习前期vmPFC与杏仁核（尤其是基底外侧子区域）之间的功能连接。总体而言，这些结果表明肾素-血管紧张素系统在人类恐惧消退学习中具有重要调节作用。从临床角度来看，科素亚具有作为辅助治疗方案从而提高基于暴露的干预措施疗效的潜力。<br>　　将科素亚作为暴露疗法中的神经增强剂应用到临床治疗之前还有一个重要考虑因素，即其对恐惧习得的潜在影响。具体而言，由于科素亚在消退过程中起着促进学习的作用，它也可能会增强治疗过程中对恐惧联结的学习能力，而过度的以及不合时宜的恐惧会导致恐惧相关疾病的产生。因此，在研究二中，我们开展了一项随机对照实验，结合功能磁共振成像和心理生理恐惧反应，考察科素亚对恐惧习得的影响。117名受试者被随机分配至科素亚或安慰剂组，服药九十分钟后，他们参与了一个恐惧习得任务。与中性刺激相比，两组对条件化恐惧刺激的皮肤电都显著升高，表明均成功习得条件化恐惧。重复测量方差分析显示心理生理恐惧反应没有显著的组间差异或者交互作用；探索性的组间比较发现两组在恐惧习得的各个阶段对条件化恐惧刺激都具有相似的皮肤电反应。在神经水平上，条件化恐惧刺激均激活了两组的恐惧网络，进一步证实了成功的习得了条件化恐惧。与心理生理学研究结果一致，重复测量方差分析和简单的组间比较均未发现科素亚对脑激活有任何影响。随后，条件化恐惧和主观恐惧反应模式的“激活”进一步验证了这些零结果。综合而言，本研究结果表明，肾素-血管紧张素系统的拮抗剂科素亚在心理生理或神经水平上均对恐惧习得没有影响。<br>　　科素亚临床实用性的另一个考虑因素是它对恐惧记忆巩固的影响。为此，在研究三中，我们采用了静息态功能磁共振成像来研究科素亚对恐惧记忆巩固的潜在影响。参与者与研究二相同，他们在恐惧习得任务（研究二）前后各进行了一次6分钟的静息态磁共振扫描（习得前；习得后，即恐惧记忆巩固阶段）。我们使用频谱动态因果模型（Spectral Dynamic Causal Modelling）研究背侧前扣带回皮质（dorsal anterior cingulate cortex,dACC；恐惧表达的一个核心脑区）和vmPFC（恐惧抑制的一个核心脑区）之间的有效连接。参数经验贝叶斯（Parametric Empirical Bayes）分析显示，与恐惧习得之前的静息状态相比，恐惧记忆巩固期间vmPFC对dACC及其自身的抑制作用有所降低，这反映了恐惧记忆巩固的影响。药物的主效应分析表明，科素亚减少了dACC对vmPFC及其本身的影响，并增加了vmPFC对dACC的抑制控制。此外，dACC对vmPFC及其自身以及从vmPFC到dACC的有效连接均呈现出了时间与药物的交互作用。事后比较显示，习得前，科素亚降低了dACC与其自身的有效连接，然而，在恐惧记忆巩固阶段，科素亚降低了dACC对vmPFC的有效连接，同时增加了vmPFC对dACC的抑制作用。总而言之，我们的结果表明，vmPFC对dACC及其本身的抑制作用降低可能是恐惧记忆巩固的一个重要特征，而科素亚可以增强vmPFC对dACC的控制能力，这表明科素亚可能具有减弱恐惧记忆巩固的潜力。<br>　　总之，本文通过上述三个功能磁共振成像研究，系统地探索了科素亚对恐惧加工多个环节的影响。我们发现，科素亚可以通过增强vmPFC的激活来加速恐惧消退学习，而对恐惧记忆的习得没有影响，并可能通过增强vmPFC对dACC的抑制性控制来减少恐惧记忆巩固。综上，科素亚具有辅助基于暴露的干预措施从而促进焦虑症等恐惧相关精神疾病治疗的潜在临床应用价值。