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摘要目的：<br>　　本文在文献调研及课题组前期研究基础上继续对天然活性成分粉防己碱进行结构修饰，考察其衍生物体外抗肿瘤活性，期望得到抗肿瘤活性更好的新型衍生物，为构效关系分析提供更充分的数据。针对有代表性的优选化合物在诱导细胞凋亡机制方面进行了研究，以探讨粉防己碱为先导化合物的衍生物的抗肿瘤作用机制。<br>　　方法：<br>　　本课题以粉防己碱为先导化合物，在浓硝酸和醋酐为硝化试剂的体系中进行了硝化反应合成了纯度较高收率较好的中间体C-14硝基粉防己碱T1，再经催化剂钯碳、水合肼为还原剂体系合成了高纯度的中间体C-14氨基粉防己碱T2。<br>　　在醋酸铜催化下与不同的硼酸化合物，通过Chan-Lam-Evans偶联反应得到了20个新型粉防己碱（Tet）衍生物，在合成过程中对反应考察了各条件对产物收率、反应时间的影响。并经HRMS,1HNMR,13CNMR等表征确证其结构。<br>　　采用MTT法对合成的衍生化合物进行活性筛选，以粉防己碱和阿霉素为对照，针对肝癌HepG2细胞、肺癌A549细胞以及人正常肝细胞HL7702，优选出活性较好毒性较小的目标化合物。<br>　　通过细胞划痕、侵袭实验探究化合物17对HepG2细胞迁移和侵袭能力影响；通过流式细胞仪分析化合物17对肝癌细胞HepG2凋亡率以及周期的影响；采用JC-1法测定了线粒体跨膜电位的改变；通过WesternBlot检测凋亡相关蛋白的表达水平。<br>　　结果：<br>　　本课题对Chan-Lam-Evans偶联反应合成Tet衍生物优化工艺为：物料比n（C14-氨基粉防己碱）：n（硼酸化合物）=1:2，在室温条件下，选择溶剂为CH2Cl2、催化剂为醋酸铜、吡啶为碱，在氧气氛下缩短了反应时间，提高了产物收率。<br>　　对合成的20个化合物进行了结构鉴定，结果证明是目标合成化合物，20个新型衍生物均未见文献报道。<br>　　MTT体外抗增殖活性检测结果表明，对于肝癌细胞HepG2、肺癌细胞A549，合成的衍生物对其抑制率均大于50%，与先导化合物Tet的IC50值作比较，除化合物1、3、12、13外各衍生物IC50值均低于粉防己碱，且对人正常肝细胞HL7702增值活性影响各衍生物无显著性差异。其中化合物17对HepG2细胞、A549细胞的抗增殖活性最佳，IC50值分别为2.09μmol/L、4.45μmol/L，其中抗肝癌HepG2细胞能力是Tet的5.3倍、阿霉素的6.4倍。<br>　　优选化合物对肝癌HepG2细胞的迁移侵袭能力表现出明显的抑制作用，且呈浓度依赖性；流式细胞仪检测细胞凋亡及细胞周期，结果表明，优选化合物抗肝癌HepG2细胞的增殖作用是通过诱导细胞凋亡和将细胞周期阻滞在G0/G1期介导的，JC-1染色结果经流式细胞仪检测发现线粒体膜电位显著降低；Westernblot结果表明：化合物17处理HepG2细胞48h后Bax蛋白表达增加，Bcl-2蛋白表达减少；Caspases的激活导致PARP的裂解增加，加速凋亡细胞的死亡。<br>　　结论：<br>　　在粉防己碱C-14位的硝化、氨化的反应路线反应条件进行了筛选，合成了20个新型双苄基异喹啉类化合物，通过对所有化合物的结构进行了表征，确证均为目标化合物，且均未见文献报道。体外抗增殖活性结果表明该位点合成的衍生物对肝癌HepG2细胞选择性更高，对肺癌A549细胞活性相对较低，化合物17对肝癌HepG2细胞和肺癌A549细胞均有较好的抗增殖活性。<br>　　在合成过程中发现，与配体结合位点对位连接有强吸电子基团较易合成且产率高。初步构效关系结果表明，衍生物活性随着R-的体积增大而逐渐增强，引入的吡啶类配体化合物时，合成的衍生物抗肿瘤效果较好，适合对其进行下一步的研究。<br>　　化合物17对HepG2细胞迁移和侵袭能力有抑制作用且呈浓度依赖性；初步的抗肿瘤作用机制研究表明：合成的衍生物可能是通过引起细胞周期阻滞，改变凋亡相关蛋白比例，影响线粒体的功能等促使癌细胞凋亡。这些结果表明化合物17有可能成为一种潜在的抗癌药物，这些发现对今后设计和开发更有效的抗肿瘤药物治疗肝癌提供了科学参考。