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摘要天然多肽因其在抗菌、抗肿瘤、信号转导、免疫调节等领域具有独特的功能和特性而备受研究者们的青睐。然而，尽管它们具有如此优异的成药潜力，但是天然多肽自身存在稳定性差、易被蛋白酶水解等问题导致其体内半衰期较短、生物利用度低，进而限制了多肽药物在临床上的发展和广泛使用。诸多研究者们尝试通过对天然多肽进行化学修饰来克服这些缺点。已有大量的文献报道研究者们通过许多化学手段对多肽进行修饰，如用D型氨基酸替换L型氨基酸、引入非天然氨基酸、与聚合物偶联和环化等方法。然而很多结果显示经修饰之后的多肽难以保持前体多肽的生物活性，这也使得如何构建稳定多肽并保持其生物活性在药物化学合成应用中依旧具有很大的挑战性。环肽分子(特别是多环肽)主要通过限制构象提高前体肽的稳定性、结构刚性和结合亲和力，是一类很有潜力抵抗蛋白酶水解作用的调节剂。在先前的文献报道中，研究学者们开发了多种环化方法来构建稳定的环肽，如通过内酰胺法、烯烃复分解法、烷基化法、二硫键法、硫醚键法等将线性肽的两端、侧链或是一端与侧链连接起来。近期，我们课题组发展了一种新的环肽合成方法，利用N-烷基化反应将两个赖氨酸侧链的ε-氨基连接起来合成新型环肽。这种方法构建的环肽不仅增强前体肽对蛋白水解酶的稳定性，而且能够增强前体肽的生物活性。<br>　　因此，本论文旨在基于赖氨酸侧链ε-氨基的N-烷基化修饰进一步构建结构更加稳定的双环肽。本论文主要是通过将一个中心对称的小分子(1,3,5-三溴甲基苯)与含有多个赖氨酸的线性肽进行N-烷基化反应构建新型双环肽。在线性肽的i,i+4和i+7这三个位点进行选择性的N-烷基化修饰无法避免会产生多个副产物，但是通过对N-烷基化反应条件的筛选可明显提高目标产物的转化率。这种趋近环状的结构使得线性肽自身暴露在外的蛋白酶切位点因环化修饰而隐匿于环内，并且由于环化对于多肽构象的限制而增强其结构的刚性，从而提高前体肽对蛋白水解酶的稳定性。与此同时，以此方法获得环肽不仅明显延长了其在血清中的半衰期，而且改善了前体肽的生物活性，并表现出极低溶血毒性和细胞毒性。此外，为了进一步提高多肽的稳定性，在本论文中也尝试通过首尾环化的方法对上述合成的环肽进行修饰合成三环肽，使得高活性的前体肽能够在体内持久地发挥治疗作用。