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黄连素和GW405833对胰腺腺泡细胞钙信号和急性胰腺炎的影响

摘要背景和目的<br>  急性胰腺炎(acutepancreatitis,AP)是胰酶过早活化导致胰腺自身消化的炎症性疾病。目前,临床上对AP仍无特别有效的治疗药物。已有研究表明,AP最初的发病机制是胰腺腺泡细胞内钙超载。近年来,有证据表明,黄连素和选择性大麻素受体2(cannabinoidtype2receptor,CB2R)激动剂GW405833对胰腺腺泡细胞内的钙信号有抑制作用。另有研究表明,黄连素和选择性CB2R激动剂对实验性AP有保护作用。然而,相关研究大多集中在造模后1小时内或预防性给予黄连素或大麻素受体激动剂,而急性胰腺炎后期给药却鲜少有研究。另外,黄连素和选择性CB2R激动剂联合用药是否有协同作用,这也是未知的。所以,本研究旨在探讨黄连素和选择性CB2R激动剂GW联合用药对胰腺腺泡细胞内钙信号的影响和在实验性AP后期,不同药物剂量、不同给药方式和联合给药对AP的影响。<br>  方法<br>  1、小鼠胰腺腺泡细胞的分离:选用5月龄及以上的CD1和C57雄鼠,麻醉,颈椎脱臼处死,迅速分离胰腺组织,用胶原酶液消化分离得到腺泡细胞悬液。<br>  2、单细胞膜片钳记录:在全细胞模式下记录乙酰胆碱(ACh)诱导的钙振荡,并检测不同浓度黄连素、GW和联合用药对其的影响。<br>  3、动物实验分组:(1)AP组(左旋精氨酸(L-Arg),4g/kgi.p.);(2)黄连素(50mg/kg)联合癸酸钠(50mg/kg)灌胃治疗组;(3)黄连素腹腔注射治疗组(10,5mg/kg);(4)GW治疗组(5mg/kgi.p.);(5)联合用药治疗组(5mg/kg(BBR+GW)i.p.);(6)对照组。<br>  4、小鼠急性胰腺炎模型的制备和检测:选取3月龄及以上的CD1雄鼠,腹腔注射L-Arg,2次,间隔1小时,制备急性胰腺炎动物模型。造模后8小时、32小时、56小时给予药物治疗,在注射第二针L-Arg后72小时,处死小鼠,采集血样和胰腺组织,分别用于检测血清淀粉酶(AMS)活性和制作胰腺组织病理切片。<br>  5、数据的分析和处理:对给药前后的自身对比用配对T检验,多组实验数据的对比用单因素方差分析或Kruskal-Wallis秩和检验。<br>  结果<br>  1、单细胞膜片钳结果:黄连素和GW都对乙酰胆碱诱导的钙震荡有抑制作用;与前对照相比,100nM黄连素和100nMGW联合给药将钙震荡的标准化净电流减少至30%±7.9%(P<0.001,N=7),用Webb分数乘积法的公式计算出q=2.1,表明在该剂量下两药联合使用具有协同作用。<br>  2、动物实验结果:在左旋精氨酸造模后8小时,黄连素(50mg/kg)联合癸酸钠(50mg/kg)灌胃治疗,不能明显减轻血清淀粉酶活性的升高,但减轻了AP引起的胰腺病理损伤;腹腔注射黄连素(10,5mg/kg)或GW(5mg/kg)不能明显减轻AP引起的血清淀粉酶活性的升高和胰腺病理损伤;联合腹腔注射黄连素(5mg/kg)和GW(5mg/kg)不能明显减轻AP引起的血清淀粉酶活性的升高和胰腺病理损伤。<br>  结论<br>  我们首次证明了100nM黄连素和100nMGW联合给药对乙酰胆碱诱导的钙震荡的抑制有协同作用。在实验性AP的后期,黄连素联合癸酸钠灌胃治疗,对AP有保护作用,而黄连素和GW,无论单独还是联合腹腔注射,都对AP没有明显的保护作用,这提示AP的治疗可能存在时间依赖性。

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