检索历史 清除

摘要背景和目的：<br>　　幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,Hp）的感染会导致许多胃内及胃外疾病。中国是Hp高感染率、胃癌高发的发展中国家。已有许多研究证实了根除Hp不仅可以降低消化性溃疡的复发，还可降低胃癌的发生风险。尽管指南推荐的有铋剂四联疗法、伴随疗法、序贯疗法等，但由于抗生素耐药性、依从性、患者个体基因多态性导致的药物代谢差异，仍有3%～24%的患者初治失败。新近研究发现，Hp感染和根除诱导肠道菌群失衡，益生菌辅助治疗可减轻根除引起的肠道菌群失衡。但益生菌对Hp补救治疗人群的效果及对肠道菌群的调节作用尚无统一定论。故本研究分为观察性研究和干预性研究两个部分，初步探索补救治疗前辅助益生菌对根除率和不良反应的影响，及其对肠道菌群的调节作用。<br>　　研究方法：<br>　　第一部分观察性研究：纳入2018年8月-2020年12月因既往根除Hp失败再次来我院根除的患者。从门诊数据系统及对患者的问卷调查中获取临床资料，包括基线数据、既往根除史、胃镜表现、药敏结果、CYP2C19基因多态性、本次治疗方案及治疗结局。根除失败定义为：既往经历过1次及以上根除Hp失败，根据根除前是否开具过益生菌制剂分为益生菌组和非益生菌组。统计补救治疗患者耐药率、根除率，电话回访治疗过程中的不良反应，分析影响补救治疗根除率的危险因素。<br>　　第二部分干预性研究：前瞻性纳入40例因既往根除Hp失败再次来我院根除的患者。根除失败定义为：我国第五次共识推荐的标准铋剂四联根除失败≥1次或其余方案失败≥2次患者；在初次就诊时完善Hp药敏试验、CYP2C19基因多态性检测，根据随机数字法随机分为益生菌组和非益生菌组，分别在根除治疗前给予含/不含培菲康的30天辅助治疗，随后给予艾司奥美拉唑（耐信）40mgBid+枸橼酸铋钾（丽珠得乐）220mgBid+阿莫西林胶囊（阿莫仙）1gBid+呋喃唑酮（痢特灵）100mgBid口服14天根除，随访患者不良反应及根除疗效，并在治疗过程中分别于益生菌治疗前（T0）、根除治疗前（T1）、根除治疗后（T2）、根除后4周（T3）收集粪便标本，存放于-80℃冰箱。试验结束将粪便标本送上海美吉生物医药科技有限公司进行16SrRNA高通量测序。<br>　　结果：<br>　　第一部分观察性研究：从南昌大学第一附属医院消化科门诊纳入根除失败的患者143例。益生菌组53例，非益生菌组90例。有66例患者进行了Hp药敏检测，34例患者进行了CYP2C19基因多态性检测。补救治疗患者甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、阿莫西林、利福平、呋喃唑酮、四环素的耐药率分别为95.7%、80.3%、60.6%、3.0%、3.0%、0、0；最常见的耐药模式是克拉霉素+甲硝唑+左氧氟沙星多重耐药（48.5%），其次是克拉霉素+甲硝唑双重耐药（24.2%）、甲硝唑单耐药（12.1%）、甲硝唑+左氧氟沙星双重耐药（6.1%）。绝大部分根除失败患者表现为快、中代谢型，分别占50%（17/34）、47.1%（16/34）；呋喃唑酮联合阿莫西林/四环素的铋剂四联14天补救治疗根除率分别为89.5%（85/95）、89.6%（43/48）。治疗前无论是否辅助益生菌对根除率没有显著影响（92.5%vs.87.8%，p=0.378），但益生菌组患者总不良反应发生率低于非益生菌组（5.7%vs.14.7%，p=0.019）。<br>　　第二部分干预性研究：共纳入40例患者，随机分为益生菌组22例，非益生菌组18例。ITT分析总根除率87.5%，PP分析总根除率89.7%。益生菌组和非益生菌组根除率无显著差异（p=1.000）。培菲康治疗前后肠道菌群结构具有显著差异，但物种组成没有发生显著的变化。分析根除治疗对其影响，发现在根除结束时益生菌组和非益生菌组患者肠道菌群的alpha多样性指数包括Chao1指数、Sobs指数和Shannon指数均呈下降趋势，而在根除后4周基本恢复至根除前水平。PLS-DA分析显示，益生菌组和非益生菌组在根除结束时肠道菌群组成较根除前具有显著差异，但根除后4周益生菌组较非益生菌组更接近于根除前状态。物种组成分析显示，两组患者在根除结束时肠道内条件致病菌Escherichia-Shigella、Klebsiella和Enterobacter相对丰度较根除前升高，根除4周后有所下降；而有益菌如Bifidobacterium、Blautia和Romboutsia则在根除结束时明显减少，根除4周后有所恢复，其中益生菌组有益菌的上升较非益生菌组更显著。<br>　　结论：<br>　　补救治疗根除前补充益生菌虽不能提高疗效，但可降低不良反应发生率；呋喃唑酮联合阿莫西林/四环素的铋剂四联14天疗法对于Hp补救治疗具有良好的疗效和安全性；补救治疗患者阿莫西林、利福平、呋喃唑酮、四环素耐药率仍稳定维持在低水平；补救治疗患者最常见的耐药模式是克拉霉素+甲硝唑+左氧氟沙星多重耐药。