摘要目的:选择治疗类风湿关节炎作用的洛索洛芬钠(LXP)作为模型药物,为尽快建立和维持稳态血药浓度,达到更好的临床治疗作用,制备LXP速缓释双层片。优化LXP双层片的处方,确定其最佳制备工艺;探讨LXP双层片的体外释药行为;进行LXP双层片质量研究及影响因素试验;研究LXP双层片在新西兰兔体内药代动力学。<br> 方法:建立LXP双层片的含量测定以及体外分析方法,并分别完成方法学考察;采用单因素试验法,以双层片中LXP的释放度作为考察指标,确定影响各层药物释放的主要因素,并采用Box-behnken法进一步优化处方,确定最佳工艺参数;计算LXP双层片的药物累积释放率,研究其释放行为,并采用数学模型进行拟合,探讨其释药机制;以《中国药典》2020年版作为指导原则,建立LXP双层片的质量标准,并进行影响因素试验;采用高效液相色谱法测定血浆中药物浓度,用新西兰兔进行LXP双层片体内药代动力学研究。<br> 结果:筛选出了制备LXP双层片的最优处方,速释层部分:交联羧甲基纤维素钠3.05mg,乳糖41.30mg,微晶纤维素37.76mg;缓释层部分:羟丙甲基纤维素112.65mg,乙基纤维素60.70mg,微晶纤维素30.76mg。体外释放实验结果表明,最优处方制备的LXP双层片前期速释效果较好,30min时释放量达20.77%,之后缓慢释放达12h,符合预期释放要求;释放过程符合Ritger-Peppas方程,属扩散与溶蚀协同作用。LXP双层片质量研究结果表明,其制备工艺、质量稳定可靠,符合《中国药典》(2020年版)的相关规定。影响因素试验结果表明,LXP双层片具有良好的稳定性。体内药动学结果显示,与LXP普通制剂相比,t1/2显著升高(分别为1.300±0.229h,3.009±1.219h),说明LXP双层片在体内消除缓慢;Tmax明显延长(分别为0.542±0.102h,5.167±0.408h),Cmax相对降低(分别为5.338±0.371mg?L-1,2.612±0.101mg?L-1),说明双层片中的LXP达到了预期的缓释效果;与普通片相比,MRT及AUC均明显提高,表明LXP双层片在体内的滞留时间延长、被吸收利用的程度较好。<br> 结论:建立的LXP的体内外分析方法稳定可行;成功筛选得到LXP双层片制备的最优处方;该制剂12h释放度达90%以上,符合缓释制剂的要求;其质量标准、影响因素试验均符合要求。通过两次压片法制备的LXP双层片处方合理,工艺可行,可为LXP的相关制剂研制提供可靠的科学依据。
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