检索历史 清除

摘要骨肉瘤（Osteosarcoma,OS）是儿童和青少年最常见的原发性恶性肿瘤，具有高度侵袭和转移的潜力。20世纪70年代以前，手术截肢是治疗骨肉瘤的传统常用途径，但手术导致的骨缺损和残余肿瘤细胞引起的复发和转移成为骨肿瘤临床治疗面临的双重挑战。随着医疗条件不断提升和医疗技术不断突破，新辅助化疗的出现使骨肉瘤患者的5年总生存率从不到20%提高到60%以上，患者手术截肢的概率大大降低。但是，转移和化学耐药性目前仍是导致骨肉瘤临床治疗失败的关键因素，诊断时约有15%至20%的患者具有临床上可检测到的转移灶，转移性或复发性疾病患者的5年总生存率通常低于30%。此外，新辅助化疗后反应不佳且肿瘤坏死少于90%的患者5年总生存率仅为50%左右。由于缺乏有效的抑制癌细胞转移和逆转化学耐药的方法，在过去的四十年中，骨肉瘤患者的总生存率仍然停滞不前。因此，本研究旨在设计合成兼具良好的肿瘤治疗和抑制骨肉瘤转移的化疗药，开发更有前景的骨肉瘤治疗策略。主要的研究生内容和研究结果如下：<br>　　(1)IMD-0354是针对I期特应性皮炎（AD）患者而临床开发的小分子化合物，它可以诱导细胞凋亡，抑制增殖并克服各种肿瘤细胞的多药耐药性，同时也具备多种药理活性，如抗炎，抗肿瘤，抗氧化和清除自由基等。根据文献调研，IMD-0354的主要支架N-苯基苯甲酰胺具有优异的成药潜力，存在于在许多治疗癌症的药物结构中。此外，结构活性分析表明A环上的羟基和间氯取代基似乎在抑制活性中起重要作用（图1）。吲哚杂环系统是药物研究中热门的药效团的重要支架之一，同样，一些吲唑衍生物已被确定为有效的新型抗癌药物候选物。因此，我们设想用不同取代基取代的吲哚或吲唑环替换IMD-0354中N-苯基苯甲酰胺支架的苯基部分，设计合成一系列具有有效抗骨肉瘤活性的新型N-取代的（吲哚或吲唑）苯甲酰胺衍生物,寻找并发现兼具以上结构优势的新型药物来治疗OS，并对其抗肿瘤构效关系、药理活性和初步作用机制进行探讨。<br>　　(2)本课题设计并合成了一系列新型N-取代的（吲哚或吲唑）苯甲酰胺衍生物，并评估了它们的抗肿瘤活性。结果表明大多数化合物细胞毒性效果一般，但是本文发现并证实了活性代表化合物5d在体外抑制体外骨肉瘤（OS）细胞的黏附，迁移和侵袭方面具有惊人的优势，同时具备较高的生物安全性。更进一步的机制探究中，本课题证实5d通过影响粘附，迁移和侵袭有关的基因表达抑制OS细胞的转移能力。5d这一特殊的生物学活性，表现出它可用作某些侵袭性和/或转移性较强癌症的潜在化学治疗药物，并可以与其他临床抗癌药物联合使用以降低癌化疗过程中症转移的风险，减少癌症的复发，为骨肉瘤患者术后治疗难题提供解决方案。<br>　　综上所述，本研究设计并合成了一系列新型N-取代的（吲哚或吲唑）苯甲酰胺衍生物。其中，化合物5d具有良好的体外抗肿瘤活性，同时具备抑制恶性骨肉瘤细胞侵袭和转移的能力，深入研究有望开发成为治疗恶性程度高，侵袭转移性强的肿瘤临床用药或其他化疗药物的辅助用药。