换一批摘要目的:达格列净（DapagliflozinDPG）是一种高效，可逆和选择性的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucosecotransporterstype2,SGLT2)抑制剂，用于治疗糖尿病。它可以特异性地抑制葡萄糖从肾小球滤出液到血浆的重吸收，通过增加尿糖的排泄来降低血糖，是一种独立于β细胞之外的非胰岛素依赖型的口服降糖药。本论文对文献报道的达格列净合成路线进行分析汇总，选择适合产业化的达格列净生产路线。在此基础上，通过参数优化和质量研究，最终开发出一个质量好，成本低，重现性好的生产工艺，为达格列净的工业化生产提供技术支持。方法:以5-溴-2-氯苯甲酸和葡萄糖酸内酯为起始原料，通过傅克酰基化反应，还原反应，亲核加成反应，缩合反应，还原反应，脯氨酸成盐反应和配合反应，制备得到达格列净丙二醇一水合物。通过平行试验，优化各步骤的工艺参数，并评价生产工艺的耐受程度。对生产过程中可能存在的杂质进行定向合成，并建立合适的分析方法评估达格列净的杂质含量。结果:开发出一个质量好，成本低且重现性好的绿色生产工艺，该工艺制备得到的达格列净HPLC纯度不低于99.5%，单个杂质小于0.1%。本论文利用质谱、核磁共振氢谱及核磁共振碳谱对达格列净、及其中间体和相关杂质进行了完整的结构确证。结论:开发出了一条适合工业化生产的工艺路线，得到符合质量要求的达格列净原料药，达到国家药品评审中心（CDE）的申报要求。根据工艺路线，设计并合成14个有关杂质，用于达格列净原料药的质量研究。
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