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摘要目的：<br>　　肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）是以肺血管重构（pulmonaryvascularremodeling，PVR）、肺血管阻力进行性升高为特征，最终导致右心衰竭及死亡的一类心肺血管疾病。PAH进展快，预后差、病死率高。甲基莲心碱（neferine，Nef）是一种异喹啉类生物碱，具有多种生物活性。研究表明Nef可以抑制动脉粥样硬化中肺动脉平滑肌细胞（pulmonaryarterialsmoothmusclecells，PASMCs）增殖。然而，尚不清楚Nef是否能抑制PAH疾病中PASMCs的增殖，进而抑制PVR。本实验主要研究Nef干预PAH的效果及作用机制。<br>　　方法：<br>　　通过野百合碱（monocrotaline，MCT）建立PAH大鼠模型。将48只SD雄性大鼠随机分为4组，正常对照组（n=12）：第1天腹腔注射0.9%NaCl2ml/kg，第7-30天每日腹腔注射0.9%NaCl1ml；PAH组（n=12）：第1天腹腔注射MCT60mg/kg，第7-30天每日腹腔注射0.9%NaCl1ml；Nef低、高剂量治疗组（每组n=12）：第1天腹腔注射MCT60mg/kg，第7-30天低、高组分别每日腹腔注射Nef5mg/kg、15mg/kg。第30天末，麻醉状态下采用右心导管测量右心室收缩压（rightventricularsystolicpressure，RVSP）；处死大鼠后留取心脏，称重并计算右心室肥厚指数（rightventricularhypertrophyindex，RVHI）；留取肺组织行组织病理学检查，并通过免疫组化、Westernblot检测α-SMA、PCNA、Mfn2等相关蛋白表达水平。<br>　　体外分离培养并鉴定大鼠PASMCs。采用PASMCs体外缺氧（氧浓度3%）培养，模拟低氧微环境。分别在低氧和常氧条件下，应用Nef(1，5，10μmol/L)处理PASMCs24h，CCK-8测定细胞活性，进而选取合适浓度的Nef进行后续实验。分别在低氧和常氧条件下培养PASMCs24h，EdU检测Nef对细胞增殖的影响；Transwell检测Nef对PASMCs迁移能力的影响；流式细胞术检测Nef对细胞凋亡的影响；细胞免疫荧光染色以及Westernblot检测α-SMA、PCNA、Mfn2、p-Erk等相关蛋白表达水平。<br>　　结果：<br>　　与对照组相比，PAH组大鼠RVSP、RVHI明显增加（P＜0.01）；肺组织α-SMA、PCNA表达升高、Mfn2表达降低（P＜0.05或0.01）；而Nef则可有效降低PAH大鼠RVSP、RVHI，并减少肺组织α-SMA、PCNA的表达，以及促进Mfn2的表达（P＜0.05或0.01），且效应具有Nef剂量依赖性。体外实验中，CCK-8结果显示，低氧可促进PASMCs增殖（P＜0.01），Nef浓度为5μmol/L可明显抑制低氧诱导的细胞增殖（P＜0.01），并且无明显细胞毒性。本研究选择5μmol/L浓度的Nef进行后续实验。EdU结果进一步显示，Nef可有效抑制低氧诱导的PASMCs增殖（P＜0.05）；此外，低氧条件下，Nef可抑制PASMCs迁移（P＜0.01），并促进PASMCs的凋亡（P＜0.01）。Westernblot结果显示，在低氧环境下PASMCs中Mfn2表达降低，Erk信号通路被激活（P＜0.01），而Nef处理后可促进低氧诱导的PASMCs中Mfn2的表达，并抑制Erk信号通路活化（P＜0.01）。<br>　　结论：<br>　　Nef可有效减轻PAH大鼠肺动脉压力，改善PAH大鼠PVR，其机制可能为Nef可促进低氧情况下PASMCs中Mfn2的表达并抑制Erk信号通路激活，从而抑制PASMCs增殖并促进凋亡。