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摘要目的：<br>　　中国非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患病率呈逐年增长趋势，成为威胁中国居民的第一大慢性肝病，防治NAFLD已成为日趋突显的公共健康问题。横断面和病例对照研究发现，NAFLD患者存在循环n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）和25-羟基维生素D3（25(OH)D3）浓度低于健康人群的情况，而分别补充富含n-3PUFA的深海鱼油和维生素D对NAFLD具有不同的改善效果。本项目旨在利用随机双盲对照试验，探究膳食联合补充鱼油与维生素D对NAFLD患者肝功能和心血管代谢生物标志物的影响；并通过测定血清小分子差异代谢物探讨其可能的机理。<br>　　方法：<br>　　本研究采用随机对照双盲试验，在青岛市征集了111位年龄30-70岁的NAFLD患者（男61人，女50人），随机分为三组，即鱼油联合维生素D组（鱼油3g/d+维生素D1500IU/d，FOD组）、鱼油组（鱼油3g/d，F O组）、玉米油组（玉米油3g/d，CO组）。干预周期为90天，每两周随访一次，对干预过程中志愿者出现的任何不良反应和脱落及时记录。分别在基线和终点收集志愿者的基本信息和人体测量学参数，利用3天24小时膳食记录法收集膳食摄入状况。收集志愿者基线和终点的空腹血液，分离血清。利用全自动生化分析仪检测血清肝功能、肾功能及心血管代谢风险因子等生化指标；用ELISA试剂盒检测血清胰岛素、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、成纤维细胞生长因子21（FGF21）等参数；采用超高压液相色谱/四级杆－飞行时间质谱仪（UHPLC-Q-TOF）在正离子模式下对血清样本进行代谢组学分析。利用偏相关分析评估血清差异代谢物与人体测量学参数、代谢性疾病风险因子之间的相关性。此外，研究中还使用了卡方检验、单因素方差分析、配对Student’t检验、秩和检验、广义线性模型等统计学方法。<br>　　结果：<br>　　共96人完成了90天的干预过程。干预后，FOD和FO组患者谷丙转氨酶（ALT）水平较干预前分别降低4.87U/L（P＜0.05）和4.32U/L（P=0.062），两组变化值与CO组相比差异均有统计学意义（P＜0.05）。FOD组和FO组患者的肾功能指标与对90名NAFLD患者在干预前后的血清进行代谢组学分析，FOD组共检测出97种差异代谢物，与CO组相比，3种代谢物具有统计学差异（P均小于0.1），分别是磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）、3-O-半乳糖神经酰胺（3-O-Sulfogalactosylceramide，SL）和24-dimethoxy-3β,6β,19α-trihydroxyurs-12-en-28-oic acid（ST）；在FO组共筛出86种差异代谢物，与CO组相比，3种代谢物具有统计学差异（P均小于0.1），分别是PI、SL和N-花生四烯乙醇胺（N-arachidonoyl ethanolamine，AEA）。其中，与CO组相比，PI和ST在FOD干预后显著升高，SL显著降低；在FO干预后，AEA、SL显著降低，PI显著升高。相关性分析发现，SL与TAG（r=0.263，P=0.028）和血尿素氮（BUN）（r=0.278，P=0.018）呈显著正相关关系；PI与ALT（r=-0.229，P=0.050）和谷氨酰氨基转移酶（GGT）（r=-0.232，P=0.050）、AST（r=-0.283，P=0.016）、TAG（r=-0.269，P=0.024）及炎性因子IL-1β（r=-0.399，P=0.001）和TNF-α（r=-0.236，P=0.046）呈显著负相关关系。<br>　　CO组相比，差异均无统计学意义。经FOD干预后，Insulin浓度显著降低（1.58pmol/L）且变化值与CO组相比具有统计学意义（P＜0.05）；此外，干预后，FOD组和FO组TAG分别降低了0.41mmol/L和0.68mmol/L，与CO组相比差异有统计学意义（P＜0.05），其他糖脂代谢相关指标的变化与CO组相比无统计学意义。干预后，FOD组和FO组患者IL-1β浓度较干预前分别降低6.92ng/L和3.51ng/L，组内无统计学差异，但两组变化值与CO组相比差异均有统计学意义（P＜0.05）；FOD组和FO组患者的TNF-α浓度较干预前分别降低了0.17pg/L和0.11pg/L（P值均小于0.05），与CO组相比，两组浓度的降低均有统计学意义（P＜0.05）；FOD组患者FGF21浓度较干预之前降低15.41pg/mL（P＜0.05），且与CO组相比差异有统计学意义；上述提及与CO组的比较均使用了多变量矫正的广义线性模型。<br>　　结论：<br>　　FOD干预对NAFLD患者的肝功能、糖代谢及炎性因子方面的改善效果优于FO干预。此外，膳食补充FOD及FO后NAFLD患者血清中存在不同的差异代谢物，这些差异代谢物可能是鱼油与维生素D发挥不同作用的靶点。膳食干预FOD或FO可能通过这些靶点改善NAFLD患者的肝功能、肾功能、血脂代谢以及炎症状态。