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摘要双嘧达莫(dipyridamole,DIP)是一种抗血小板聚集药物，临床被广泛应用于抗血栓治疗，近年来有大量研究表明该药具有免疫调节与协同抗癌的药理活性，DIP在“老药新用”方面表现出的极大潜力，使其具有良好的再研究和开发价值。然而，DIP水溶性差，口服生物利用度低，并且个体差异大，在很大程度上限制了它的临床应用。<br>　　新型药物固体形态的构建是改善药物溶解度等性质的有效策略，其中共无定形体系具有其自身独特的优势，一方面它具有无定形优良的溶解性能，另一方面，共无定形内部分子间的氢键等相互作用有助于维持体系的稳定性。<br>　　因此，本论文构建了DIP的共无定形体系，对新体系的溶解，溶出，稳定性与生物利用度等性质进行考察，并对其性质优化程度进行评价，以期为DIP共无定形药物的开发和应用提供更多理论支撑。<br>　　第一部分 双嘧达莫共无定形体系的筛选、制备与表征<br>　　目的：以DIP为活性药物成分(API)，筛选共前体物质(CAF)，构建二者的共无定形体系，借助多种表征手段，确证该共无定形体系的形成。<br>　　方法：选用多种小分子辅料和临床上可与DIP联用的药物作为CAF候选，尝试采用熔融法、溶剂法和研磨法制备DIP共无定形体系，并应用X射线粉末衍射(PXRD)，差示扫描量热(DSC)分析，温度调制差示扫描量热(TMDSC)分析，热重(TG)分析，扫描电镜(SEM)，傅里叶变换红外(FT-IR)光谱，拉曼(Raman)光谱，分子模拟，高效液相(HPLC)以及氢核磁(1H NMR)等技术对制备的共无定形体系进行结构确证及纯度分析。<br>　　结果：从十余种小分子物质中筛选出对羟基苯甲酸(PHA)为CAF，并最终确定了熔融法制备DIP共无定形体系。PXRD图谱初步判定了DIP与PHA形成无定形复合物，TMDSC确认了具有单一玻璃化转变温度(Tg)的均相共无定形体系的形成；SEM显示了共无定形体系区别于原料药的形貌特征；FT-IR、Raman以及分子模拟提供了共无定形体系中的氢键信息，推断出共无定形体系主要由来自于DIP的O-H、C-H和PHA的C=O、O-H形成的O-H???O-H，C=O???H-C与C=O???H-O这三类连接方式的氢键结合；通过TG、HPLC与1H NMR证明了共无定形体系在制备过程中没有出现分解现象，纯度较高，DIP与PHA的化学计量比为1:2。<br>　　结论：本实验部分以熔融法成功制备得到纯度较高的DIP-PHA共无定形体系，DIP与PHA分子通过氢键作用结合，并且该体系是具有单一玻璃化转变温度(Tg)的均相共无定形体系。<br>　　第二部分 双嘧达莫共无定形体系的稳定性评价<br>　　目的：系统评价DIP晶态、无定形态以及DIP-PHA共无定形体系的加速稳定性，热分解稳定性，共无定形体系向晶态转化的热力学稳定性以及共无定形玻璃化转变动力学稳定性。<br>　　方法：1.研究高温高湿条件下，DIP无定形态与DIP-PHA共无定形的加速稳定性。<br>　　2.测定DIP晶态、无定形态及DIP-PHA共无定形在不同升温速率下的TG及DTG曲线，采用Kissinger与Ozawa两种方法考察三种体系的热分解稳定性，求出分解活化能(Ea)、指前因子(A)，分解反应动力学方程，推断热分解机理函数，计算药品的贮存保质期。<br>　　3.测定不同升温速率下，DIP无定形和共无定形的DSC分析曲线，采用Lasocka经验方程、Moynihan方程与Kissinger方程三种方法进行玻璃化转变动力学稳定性的研究。<br>　　4.采用Van''t Hoff和Gibbs-Helmholtz equation方程计算共无定形态向晶态转化的热力学函数，推断转化过程的驱动力。<br>　　结果：1.DIP无定形在高温高湿条件放置24h，驼峰衍射晕完全消失，转变为晶态衍射峰，而DIP共无定形在第8wk时，PXRD图谱仅存在极少量的晶态衍射峰，基本保持整体无定形的驼峰衍射晕轮廓，相比而言，共无定形转化为晶态的速度大大低于无定形。<br>　　2.DIP晶态与无定形态的热分解机理函数相同，二者机理函数均是：G(α)=[?ln(1?α)]3/4，机理函数名称为Avrami-Erofeev，为随机成核和随后生长机理(n=3/4)；共无定形的机理函数：G(α)=1?(1?α)1/2，机理名称为Contracting cylinder(area)，为相界面反应机理(n=1/2)；Kissinger与Ozawa方法计算的A与Ea结果一致，彼此可相互校验，DIP晶态、无定形和共无定形态的贮存有效期均为4?5年。<br>　　3.DIP无定形与共无定形体系的玻璃化转变动力学研究结果表明：共无定形体系的Lasocka常数A和B均大于无定形体系，说明共无定形的形成能力和稳定性均较高；Moynihan和Kissinger方法计算得到共无定形体系的玻璃化转变活化能(Et)均比无定形的要小，说明共无定形相对不易转变为晶态物质。<br>　　4.共无定形态向晶态转化的热力学研究结果表明转化过程为吸热、熵增反应，转化反应的驱动力为熵驱动。<br>　　结论：共无定形的形成没有降低药物的贮存有效期，其热稳定性良好；共无定形体系的高温高湿稳定性和玻璃化转变稳定性均高于单一的无定形体系。<br>　　第三部分 双嘧达莫共无定形体系体外溶解及体内药代动力学行为的研究<br>　　目的：探究DIP-PHA共无定形体系的溶解度、体外溶出度及体内生物利用度等特性参数，并与DIP晶态及无定形态的相关性能进行对比，推测差异背后可能的影响原因。<br>　　方法：1.建立紫外-可见光分光光度(UV-vis)的体外含量测定方法，分<br>　　别测定DIP-PHA共无定形、DIP-PHA物理混合物(physical mixture,PM)、DIP晶态以及无定形态的平衡溶解度与体外溶出度，并运用相平衡溶解度法研究共无定形中DIP与PHA的结合机制。<br>　　2.建立超高效液相(UPLC)体内样品含量测定的方法，对DIP-PHA共无定形态、DIP晶态以及无定形态进行体内药代动力学实验，并通过非房室模型拟合计算得到药动学的特征参数，评价其体内生物利用度，运用统计学检验判断三种药物体系性能的差异。<br>　　结果：1.DIP-PHA共无定形的平衡溶解度较DIP晶态分别提升约16.19倍(25℃)与17.38倍(37℃)，较无定形态在37℃有较大提高；共无定形体系在6h时的溶出百分数较DIP晶态提升约2.29倍，较DIP无定形态提升约4.10倍；相溶解度实验结果表明，DIP-PHA共无定形溶解性能改善的机制是二者在溶液中生成可溶性络合物，络合模型为AL型。<br>　　2.药动学研究表明DIP-PHA共无定形的Tmax比晶态DIP提前2.0h，比无定形DIP提前1.2h，Cmax较两者增加约2.34倍，AUC0-∞分别提高1.78倍与2.64倍。<br>　　结论：DIP-PHA共无定形的体外溶解度、溶出性能以及体内生物利用度相比于DIP晶态及无定形态均有明显改善，其具有开发为DIP新的固态制剂的潜力。