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摘要科学的不断发展使得人类对疾病和药物的认识在不断加深，但将这些进展转化为对疾病治疗能力的速度却低于预期。药物的研发面临着冗长的开发周期、高昂的成本和高失败率等挑战。药物重定位作为一种挖掘已知药物新适应症的方法，能够大大缩短整个药物的研发周期并降低研发费用和风险。早期的药物重定位成功往往来自于无意间的发掘。近年来，基于计算的药物重定位方法已经开始在药物研发领域发挥作用。然而，随着生物医学数据的爆炸增长，如何整合这些数据来开发更高效的药物重定位模型依然是一个挑战。本文主要从网络的视角整合多层次异构数据并基于系统生物学的方法进行药物重定位的研究，主要包含单药重定位和组合药物预测两个部分：<br>　　（1）疾病的机理和药物的作用模式与基因模块紧密相关且模块之间存在着信息的交互，而目前的方法并没有很好的利用这些信息。本文提出了一个基于模块网络的药物重定位方法(A module network based Method for Drug Repositioning,MNBDR)，通过将模块网络与随机游走算法相结合，挖掘疾病发生与药物响应中的关键模块并将其用于药物筛选。在多个数据集上的结果表明，基因模块之间的交互信息确实可以提升模型的预测能力，MNBDR的性能优于当前的主流方法。我们接着对MNBDR的鲁棒性进行了分析，进一步证实了我们模型的有效性。对模型筛选出的重要模块的功能注释证明了我们的方法可以在一定程度上揭示药物响应的生物学机制。<br>　　（2）从大量的药物-药物-疾病的可能组合中鉴定特定疾病的有效药物组合具有很高的挑战性。本课题提出了一种新的特征（即“朋友圈特征”）来表征药物，它集成了不同类型的药物数据，将药物和其他药物之间的相似信息看作每个药物的特征。通过量化药物-药物之间的关联，我们发现，疾病对构成其有效药物组合的单药有着某种约束（我们将其定义为“药物的可组合性”），并且有效的组合药物之间不会特别相似。基于这一发现我们提出了一个两步策略来挖掘疾病的有效药物组合。模型首先预测能成为组合药物的单药，接着再对单药的组合进行计算。与此同时，为了避免将未知样本标记为阴性而造成的偏差，我们将单类支持向量机算法(OCSVM,one class support vector machine)作为分类模型。在高血压和癌症数据集上的结果表明，与其它最新的药物组合预测方法相比，我们的策略可以显著提高预测性能。最后，我们对模型找到的潜在药物组合进行了进一步的分析，发现模型预测的药物组合能显著富集已知的组合药物，并且具有较低毒性。<br>　　综上，本课题基于合理的假设提出基于模块网络的单药筛选方法和基于朋友圈相似性的两步策略来分别解决单药的重定位问题和组合药物的预测问题，我们设计的模型取得了优异的性能。生物学注释进一步解释了模型取得较好效果的原因，为药物重定位的研究提供了新的思路。