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具有pH响应性磺酸甜菜碱类聚合物胶束的制备与性能研究

摘要本论文的研究工作主要包括以下三个部分:<br>  1.磺酸甜菜碱两性离子共聚物的合成与表征。以巯基乙醇引发DMAEMA聚合,得到末端是羟基的PDMAEMA聚合物,PDMAEMA-OH;利用PDMAEMA-OH末端羟基的反应活性,引发ε-己内酯开环聚合,得到己内酯和PDMAEMA的嵌段共聚物PCL-b-PDMAEMA,简写作PCD;再经1,3-丙烷磺酸内酯与PCD反应,得到目标聚合物PCDS。为了研究聚合物组成对其自身性能及其自组装胶束性能的影响,通过控制1,3-丙烷磺酸内酯和PCD的投料量,合成出25%PCDS、50%PCDS和75%PCDS。通过核磁共振氢谱(1H-NMR)、红外光谱(FT-IR)和凝胶渗透色谱(GPC)确定了聚合物的结构和组成。<br>  大多抗肿瘤药物有着水溶性较差、半衰期短、毒副作用大且治疗效率低等缺点,选择聚合物胶束作为纳米药物载体可以增加它们的溶解度,降低药物毒副作用,提高治疗能力。但是目前研究的这类纳米载体经常存在着稳定性差,血液循环半衰期短,释放效率缓慢等缺点。本文以延长胶束的血液循环时间,提高药物释放效率为目的,通过简单的自由基聚合,开环聚合等反应,合成出可生物降解的聚己内酯(PCL)、聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯(PDMAEMA)和含有亲水性磺酸甜菜碱(SB)基团的聚甲基丙烯酸磺酸甜菜碱的共聚物,PCL-b-P(DMAEMA-co-SBMA),简写作PCDS。研究聚合物的热性能,涂层亲疏水性能以及其自组装形成胶束等性能。<br>  2.磺酸甜菜碱聚合物及其涂层的性能研究。通过TG表征了聚合物的热性能。结果显示,共聚物的热分解分阶段进行,PDMAEMA或SB基团的引入,没有使聚合物的热分解温度降低;通过DSC和XRD对聚合物的结晶性能表征,PDMAEMA或SB基团的引入,以及SB基团含量的增多,都在一定程度上降低了聚合物的结晶度。DSC和XRD的结果相符。采用物理涂覆的方法,构建了聚合物的涂层。通过X-射线光电子能谱(XPS)研究了涂层的元素组成和含量,XPS表明涂层的成功制备,并且定量的分析了涂层表面的元素含量。通过水接触角(WCA)表征了涂层的亲疏水性能,结果表明,PCDS聚合物涂层具有良好的亲水性能,且具有pH和盐浓度双响应特征。<br>  3.磺酸甜菜碱两性离子共聚物的自组装研究。采用溶剂挥发法制备了PCD、25%PCDS、50%PCDS和75%PCDS的聚合物空白胶束和载药胶束,动态光散射(DLS)显示了胶束的粒径均在200nm以下。并且通过XRD证明了DOX被包载至胶束核心,通过芘荧光法测定了胶束的临界胶束浓度(CMC),较低的CMC说明胶束具有较强的抗稀释能力。利用DLS证实了胶束具有盐和pH响应性。对胶束的体外释药研究结果显示,PCD、25%PCDS、50%PCDS在pH7.4的PBS缓冲介质的药物释放慢于在pH5.0的PBS缓冲介质的药物释放,而75%PCDS胶束的释药实验没有明显的pH响应性。细胞实验中,空白PCD胶束对L929、HeLa和MCF-7的毒性明显比其他三个空白胶束高。载药胶束对正常细胞L929的毒性均低于等量的游离阿霉素,而PCD、25%PCDS、50%PCDS胶束对HeLa和MCF-7细胞毒性较大,相比之下75%PCDS毒性较低。激光共聚焦实验中,发现载药胶束均是经过内吞进入细胞,而且对比四种胶束内吞后的荧光强度,50%PCDS胶束内吞效率最高。

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