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摘要乳腺癌一直是世界范围内女性发病率居首位的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌（trple-negetivebreastcancer,TNBC）(雌激素受体、孕激素受体及Her-2受体表达阴性)复发转移率高，复发转移后生存期短，预后差，化疗容易耐药。目前TNBC的治疗手段主要为手术切除、化疗和放疗，无法进行雌孕激素受体拮抗剂和抗Her-2为主的靶向治疗。因此，如何改善TNBC的治疗效果是现在临床乳腺癌治疗的难题。<br>　　近些年来，随着细胞毒性T细胞协同蛋白4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein-4antibody，CTLA-4）抗体Ipilimumab和细胞程序性死亡蛋白1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）抗体Nivolumab及PD-1配体（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）的抗体atezolizumab上市，免疫治疗通过激活失调或者耗竭的细胞毒性T细胞（cytotoxicTlymphocytes,CTLs）识别杀伤肿瘤细胞在肿瘤治疗领域取得了革命性的成果。虽然免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancers,NSCLCs）中疗效较好，但是在乳腺癌治疗上效果却不显著，CTLs浸润较少及骨髓源抑制性细胞（myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs）负荷多是主要因素之一。MDSCs可以减少T细胞的增殖促进CD8+T细胞的凋亡，最终导致免疫抑制。MDSCs分为两种类型，M1亚型和M2亚型（M1型的细胞表面标志物为CCR7;M2亚型的表面标志物为MR，即CD206），其中M1型可以分泌白细胞介素12（interleukin12,IL-12）和肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactoralpha,TNF-α）来杀伤肿瘤细胞。M2型是通常说的肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociatedmacrophages,TAMs），它分泌白细胞介素10（interleukin10,IL-10）、白细胞介素4（interleukin14,IL-4）白细胞介素13（interleukin13,IL-13）来促进肿瘤血管的生成。<br>　　传统观点认为化疗能抑制免疫系统，但最新的研究表明低剂量的化疗药可促进肿瘤免疫原性死亡或参与肿瘤特异性的免疫反应，如多西他赛（docetaxel,DTX）可以促进MDSCs的M2亚型向M1亚型转化。CpG（CpGOligodeoxynucleotides，CpG），作为免疫佐剂，可以特异性识别浆细胞样抗原提呈细胞表面的Toll样受体9(Toll-LikeReceptor9，TLR9)，进而刺激1型T细胞辅助细胞（helperTcelltype1，Th-1型细胞）产生炎症前因子如TNF-α、IL-12。而IL-12作为最有效的刺激物可以促使大量的CTLs浸润到肿瘤部位，同时激活的CTLs分泌干扰素γ（interferongamma,IFN-γ）可以杀死肿瘤细胞。<br>　　针对这一难题，本文通过跨学科合作研究，积极尝试通过化疗联合免疫治疗TNBC。将介孔硫化铜（CuS）作为药物载体负载低剂量的多西他赛，发挥其良好的光热转换效率提供光热治疗。利用叶酸（folicacid,FA）主动靶向叶酸受体高表达的4T1细胞，使纳米粒有效地靶向定位于肿瘤病灶。同时，为了提高纳米粒的水溶性和实现CpG的负载，利用聚乙烯亚胺-原卟啉IX（PEI-PpIX）包覆于CuS表面,最后CpG通过静电吸附于纳米粒表面并实现光动力治疗和免疫治疗，最终构建了FA-CuS/DTX@PEI-PpIX-CpG(FA-CD@PP-CpG)多功能纳米抗肿瘤药物复合体。FA-CD@PP-CpG通过静脉注射靶向定位到肿瘤部位后，负载的DTX和CpG被释放，DTX促进MDSCs中的M2亚型向M1亚型转化并分泌出IL-12、TNF-α因子，而CpG则识别抗原提呈细胞，促使Th-1细胞产生IL-12、TNF-α，增多的IL-12可以促使T细胞浸润至肿瘤部位，并激活形成CTLs。随后，激活的CTLs分泌IFN-γ杀死肿瘤细胞，在T细胞浸润至肿瘤部位后通过皮下注射PD-L1抗体（aPD-L1）进一步增强免疫治疗的效果从而达到全身治疗的目的。这是一个具备光热和光动力治疗功能的化疗协同免疫治疗，局部治疗结合全身治疗的新策略。