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摘要疟疾(malaria)是由疟原虫所致的蚊虫媒传染病。据世界卫生组织(WHO)报道，2016年全球有2亿多人感染疟疾，四十多万人死亡，主要是5岁以下儿童。近年来恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)已经对包括青蒿素在内的几乎所有临床用药都产生了耐药性，因此开发新型抗疟药物迫在眉睫。海洋天然产物结构新颖、活性显著，是开发新型抗疟药物重要的化合物基础。<br>　　本课题组在前期研究中从一株六放珊瑚Palythoahaddoni来源真菌Cochlioboluslunatus(CHNSCLM-0009)中发现了一类结构新颖的抗污损活性十四元大环内酯类化合物1–11。该类化合物还显示抗农业致病真菌、细胞毒等多种药理活性，具有重要的研究和开发价值。针对该类化合物天然获取困难的问题，本研究通过优化微生物发酵条件，使得两个主要天然产物zeaenol(9)和LL-Z1640-2(8)的产量大大提高，最高产率分别为155.4mg/L和137.8mg/L，解决了样品来源问题。通过一步或两步半合成实验，成功获得了含量低微的天然产物cochliomycinsA–F(1–6)，并获得了系列新衍生物12–32，产率高达65–95%。抗疟活性结果表明，12，18和19具有强的抗疟活性，其IC50值分别为1.84，8.36和6.95μM。尤其是12和18还具有非常高的安全系数，其CC50/IC50gt;180，远大于MMV基金会所规定的抗疟化合物CC50/IC50gt;10的标准值，具备开发为新型抗疟先导化合物的前景。进一步的构效关系表明，乙酰氧基和丙酮叉片段是重要的活性基团；C-5位引入氯原子会降低活性；2位酚羟基的存在有利于降低毒性；烯酮结构片段的存在能够增强毒性，是不利基团。<br>　　综合运用多种分离分析技术和波谱学检测方法，从六放珊瑚来源的另一株真菌Exserohilumsp.(CHNSCLM-0008)中分离鉴定了8个六元内酯化合物(异香豆素类)33–40，其中exserolideI(33)和exserolideJ(34)为新化合物。此外，还半合成获得了12个新衍生物34a，35a–35c，36a–36c，38a–38d和39a。抗疟活性评价后发现，34a，38，38c和38d具有显著的抗疟活性，其IC50值分别为2.58，1.13，0.38和0.77μM；尤为重要的是38c和38d具有很高的安全系数，CC50/IC50分别为679和161，具有进一步研究开发的价值。初步抗疟构效关系表明，-OCH3amp;nbsp;基团及光学异构体3R,4R,10S对活性有利；脂肪侧链部分对活性有重要影响；酚羟基乙酰化会提高安全系数。<br>　　柳珊瑚Juncellafragilis来源真菌Aspergilluscandidus(CHNSCLM-0393)能够产生系列三联苯类化合物41–45，其中terphenyllin(41)可以达到克级产量。鉴于三联苯类化合物的活性多样性，对41进行衍生物设计合成与制备，获得了45个新衍生物46–90。其中41，43，44，47，48，50，51，54，55，61，63，64，69，79和80显示?-葡萄糖苷酶抑制活性，其IC50在4.79–15.0μM之间。在毒性评价中，仅化合物47和50具有较高的安全系数，CC50/IC50分别为17和10。重点对三联苯类化合物进行细胞毒活性评价，发现54,61,66,69,72,75和77对A549,HeLa和HepG2均显示强的细胞毒活性，其IC50在0.15–5.26μM之间。进一步对化合物72进行研究，发现72能够诱导HeLa细胞S周期阻滞。初步构效关系表明，2''和4"-OH同时取代会增强细胞毒活性,-OCH3去除甲基后会降低毒性，不同取代方式对细胞毒活性有重要影响。<br>　　综上所述，本研究从3株海洋真菌中获得天然产物及其衍生物102个，发现了高效低毒的抗疟十四元大环内酯类(12，18和19)和异香豆素类(34a，38,38c和38d)化合物，以及强细胞毒活性的三联苯类(54,61,66,69,72,75和77)化合物，为新型抗疟及抗肿瘤药物的筛选发现提供了重要的化合物基础。