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摘要癌症目前仍是致死率最高的疾病，发病率与死亡率逐年增长。目前治疗癌症的方式包括手术、放疗、化疗及免疫疗法等。多种手段联合治疗可以提高疗效和减轻不良反应，多数会使用小分子化合物治疗，其中微管蛋白抑制剂在癌症治疗过程中发挥着不可替代的作用。另外虽然临床上有治疗黑色素瘤的药物，但是并没有显著提高患者的生存率，黑色素瘤患者的5年生存率仅为5%，开发新的有效药物治疗黑色素瘤迫在眉睫。<br>　　微管蛋白在有丝分裂过程、细胞骨架构成、细胞内信号传递、细胞内物质运输等方面承担重要的角色，因此成为重要靶点。目前在微管蛋白中已发现4个作用位点，包括秋水仙碱位点、长春碱位点、紫杉醇位点和Laulimalide位点。Plinabulin的作用位点在秋水仙碱位点附近，但不同于秋水仙碱结合位点。Plinabulin来源于Aspergillusustus（一种海洋真菌），在真菌中发现(-)-phenylahistin，对该化合物的结构进行修饰改造得到Plinabulin。目前Plinabulin和Docetaxel的联用在进行三期临床实验用于治疗非小细胞肺癌。由于Plinabulin的药代动力学性质较差，临床单独用药时药效水平低，本课题组基于生物电子等排体原理，设计合成得到氘代化合物——MBRI-001，经过研究发现MBRI-001对肝癌及肺癌有很好的抑制作用。又由于黑色素瘤患者5年生存率仅为5%，因此，我们开展了MBRI-001的抗黑色瘤作用机制的研究。另外，为了解决多药耐药问题，开发活性和理化性质更优的化合物及进一步研究Plinabulin衍生物的构效关系，我们经过设计与合成得到一系列Plinabulin的衍生物。<br>　　基于以上研究背景，本论文研究内容为：<br>　　（1）我们设计并进行MTT、细胞划痕、免疫荧光、细胞凋亡、WesternBlot实验及构建小鼠黑色素瘤肺转移模型对MBRI-001抗黑色素瘤的作用机制进行初步研究。从实验结果得知MBRI-001和Plinabulin的IC50值分别为8.02nM和8.16nM，amp;nbsp;MBRI-001和Plinabulin都可以抑制细胞迁移，二者还可以促进黑色素瘤细胞凋亡，上调cleavedCaspase-3蛋白的表达，下调MMP-2蛋白的表达，在这些方面MBRI-001表现更优。体内实验证明MBRI-001可以抑制黑色素瘤的生长。因此，MBRI-001有较好的抗黑色瘤活性。<br>　　（2）在Plinabulin的左侧引入对氟苯甲酰或对氟苯氧基团，在其右侧引入含氮芳香环、含氮饱和杂环、含氧原子的脂肪链等基团，通过设计合成得到23个新的化合物，结构均通过熔点（MP）、核磁共振氢谱（1HNMR）、碳谱（13CNMR）和高分辨质谱（HRMS）表征。化合物对NCI-H460、BxPC-3及HT-29肿瘤细胞进行体外细胞活性筛选，筛选出活性较优的化合物B13和B16，二者对三株肿瘤细胞的抑制能力均优于Plinabulin。并且免疫荧光实验表明B13和B16可以抑制微管蛋白的聚合，WesternBlot实验证明B13和B16可以促进cleavedCaspase-3蛋白的表达，下一步将进行实验探究B13和B16在体内的抗肿瘤能力。