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摘要泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-proteasome pathway,UPP)作为真核细胞内主要的蛋白降解机制，在多种生理过程中发挥重要作用。体内需降解的蛋白在被泛素化标记后会被转运至蛋白酶体降解并释放氨基酸。由于UPP在蛋白降解过程中的重要性，所以它与多种癌症相关蛋白均有着紧密联系。<br>　　目前，以蛋白酶体为靶点开发的蛋白酶体抑制剂多用于治疗癌症等相关疾病。其中硼替佐米(Bortezomib,PS341)作为第一个于2003上市的蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤。但由于长期静脉注射带来的周围神经病变等副作用促使了第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米(Carfilzomib,PR-171)的诞生。虽然，2012年上市的卡非佐米减少了静脉注射带来的周围神经病变，但是在静脉注射卡非佐米时使用的大量环糊精也带来了相应的肾脏毒性。于是2015年上市的依莎佐米(Ixazomib)以口服给药的形式开辟了第三代蛋白酶体抑制剂的研发道路。虽然，依莎佐米改进了给药方式，但是其溶液稳定性极差，这是亟待解决的一个问题。<br>　　本文以26S蛋白酶体为靶点，设计并合成了一系列新颖的二肽硼酸酯类蛋白酶体抑制剂，所有目标化合物的结构均经过1H-NMR、13C-NMR和HRMS确证。在合成所有目标化合物后，首先测试了化合物对26S蛋白酶体的抑制活性以及在人多发性骨髓瘤细胞系RPMI8226中的抗肿瘤活性。随后根据酶活性及细胞活性结果选择了部分化合物进行了溶液稳定性试验。结果表明，化合物51、52有显著的酶抑制活性及抗肿瘤活性，并且在模拟胃液和肠液中的稳定性远远超过依莎佐米，达到了我们改善依莎佐米溶液稳定性差的目的。因此选择化合物51、52作为候选化合物做进一步研究。肝微粒体稳定性试验结果显示，化合物51在人肝微粒体内半衰期为66.6min，比对照Ixazomib（57.3min）稳定，而化合物52在人肝微粒体内半衰期为28.3min，相对较短但也足够稳定。化合物51、52在狗、大鼠、小鼠肝微粒体的半衰期与Ixazomib相当，但是化合物51、52在猴肝微粒中的稳定性远小于Ixazomib。在hERG电流的阻断作用试验中，化合物51、52的IC50均大于30μM，未显示出心脏毒性。现有实验结果证明，化合物51、52可以作为候选化合物进一步开发，为进一步研发口服类蛋白酶体抑制剂提供了一种可行的方法。