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摘要药物多晶型是药品生产质量控制和药物研发过程中的重要组成部分，在药学领域一直备受关注。药物不同晶型往往会具有理化性质的差异，如熔点、溶解度、溶出速率、吸湿性等，甚至影响药物生物利用度和药效。影响多晶型转变的因素有溶剂、温度、湿度、添加物、pH值等。深入考察影响药物多晶型的因素，对选择优势晶型具有重要作用。而且在药物制剂生产过程中，像粉碎、物料混合、制粒、干燥、压片等单元操作均可能出现利于转晶的条件。为确保固体制剂中药物的有效性，因此在制剂和工艺开发过程必须全面考虑转晶的可能性。<br>　　晶型转变也影响着产品的粉体性质，如堆密度，流动性，可压性，硬度等，进而影响制剂工艺参数的选择。研究相变有助于对药物生产过程工艺参数的确定，有助于提高产品的稳定性和质量的均一性，从而提高药品生产质量。<br>　　本文以盐酸非索非那定为模型药物，对其多晶型行为、制剂过程的相变进行研究并建立模型对相变定量评价。<br>　　（1）对盐酸非索非那定（FexHCl）的多晶型稳定性和晶型转化进行了系统研究。研究中发现溶剂水加入量不同及pH对FexHCl多晶型转化产生影响。结果表明水的添加量是影响FexHCl晶型转变的关键因素，随着加水量的增加，依次出现一水合物（晶型B）和二水合物（晶型C）。另外发现FexHCl多晶型表现出pH依赖性。在低pH值（pH＜2）时，得到了晶型B；当pH在2.03到3.01范围内，转晶为晶型C；在pH＞4.92时，获得了二水的非索非索那定游离碱（晶型D）。采用热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、粉末X射线衍射(PXRD)和动态水分吸附仪(DVS)对所得四种晶型的热行为、稳定性和晶型间的转化关系进行了系统研究，并对四种晶型的溶出行为进行考察。溶出结果显示，溶出速率晶型C＞晶型D＞晶型A＞晶型B。从而得出晶型C可能是一种用于产品开发的有优势的候选替代晶型，这样可以规避专利对晶型使用的限制，为我国医药企业开发该品种的制剂提供可选择的晶型。<br>　　（2）对盐酸非索非那定（FexHCl）整个制剂工艺过程中的相变进行研究，从而确定合适的制剂生产工艺参数。FexHCl制剂过程采用湿法制粒工艺制备颗粒以改善粉末的流动性。其中湿法制粒工艺中水的加入诱发FexHCl原料的粘性，但是也引发了原料相变发生。通过以下两部分对相变进行考察：1）纯原料湿法制粒时，水的加入对其相变影响；2）处方湿法制粒时，制剂工艺对相变的影响。研究结果表明：纯原料一遇水即刻发生相变，而辅料的存在延缓了原料相变的发生，甚至当含水量＜15%w/w时，多晶型转变被完全抑制。FexHCl晶型I的百分含量与含水量之间的关系被确定，并被工艺放大证明具有良好的相关性。相变的存在影响了产品的质量属性，相变的程度越高，颗粒流动性越好，却导致药物不能完全释放。为平衡好颗粒的质量属性和药物溶出速率，湿法制粒过程需控制好FexHCl的相变程度。药物相变的系统研究为FexHCl制剂生产工艺优化及药品质量控制提供了参考。<br>　　（3）本研究从热力学和光谱学两个角度对盐酸非索非那定（FexHCl）多晶型的定量分析，利用近红外光谱(NIR)和差示扫描量热法(DSC)，并结合化学计量学法，建立了FexHCl晶型I和晶型II的二元混合体系和多元混合体系的定量分析模型，并对所建模型进行了有效评价。结果表明模型稳定性较好，可以成功用于FexHCl晶型I的定量分析。两种模型均可以较准确定量实际的湿法制粒过程中FexHCl多晶型转变程度。此外，通过NIR模型定量分析了不同辅料对FexHCl晶型转变程度的影响，对FexHCl处方优化时所使用辅料的种类和配比筛选具有指导意义。本研究为其他多晶型药物的定量分析奠定了理论基础，并为医药企业在药物生产中药物质量属性的控制提供了参考价值和技术支持。