检索历史 清除

摘要近年来，具有缺陷的硫化铜（Cu2-xS）纳米粒子由于其独特的近红外吸收转化特性、较高的类芬顿反应活性和良好的生物相容性，在癌症的光热治疗（PTT）和化学动力学治疗（CDT）中得到了大量关注。然而，近红外光有限的穿透深度和内源性H2O2不足严重限制了基于硫化铜的单一PTT和CDT的疗效和临床转化。因此，发展PTT/CDT与其它治疗方式的联合治疗模式对于提高肿瘤治疗效果、减少激光对正常组织损伤具有重要意义。本论文从肿瘤微环境中H2O2的含量调控和利用着手，以空心硫化铜纳米粒子（H-Cu2-xS，HC）为多功能载体，在其空腔中同时装载葡萄糖氧化酶（GOx）和H2O2响应NO气体供体L-精氨酸（L-Arg），构建了基于空心硫化铜的多功能纳米诊疗剂（H-Cu2-xS@GOx/L-Arg，HCGL）用于近红外热成像引导的温和光热增强CDT/饥饿/NO气体联合治疗。该纳米诊疗剂在体外和体内均展现出良好的肿瘤治疗效果，并具有较高生物安全性。该纳米诊疗剂的成功构建为肿瘤多模式联合治疗的发展提供了新策略。论文主要内容如下：<br>　　第一章：综述了癌症当前新兴的治疗方法，如光热治疗、化学动力学治疗、饥饿治疗以及气体治疗在恶性肿瘤治疗中的研究进展，并且概述了硫化铜纳米材料在恶性肿瘤治疗中的应用现状，并提出本论文的研究设想。<br>　　第二章：制备了HC（H-Cu2-xS）纳米粒子，并在其空腔中同时装载葡萄糖氧化酶（GOx）和精氨酸（L-Arg），构建了基于硫化铜的多功能纳米诊疗剂HCGL（H-Cu2-xS@GOx/L-Arg）。详细探究了HC纳米粒子和HCGL纳米诊疗剂的分散性、形貌、尺寸大小、光热性能、化学动力学性能、催化葡萄糖产生H2O2、H2O2触发NO的释放以及pH的变化等。<br>　　第三章：在成功构建HCGL纳米诊疗剂的基础上，探究了HCGL在细胞和活体层面的多模式联合治疗效果。首先考察了HCGL对正常细胞（HUVEC-人脐静脉内皮细胞）和癌细胞（4T1-鼠源乳腺癌细胞）的细胞毒性，确定安全有效的作用剂量。在细胞层面，利用MTT法和荧光染色法定性定量表征了HCGL对细胞的杀伤效果和作用机理。在活体层面，构建4T1小鼠乳腺癌模型，将HCGL通过尾静脉注射方式注射到小鼠体内，详细评估了纳米诊疗剂的生物安全性、近红外热成像性能和肿瘤抑制效果。实验结果表明，该纳米诊疗剂具有良好的生物相容性、近红外热成像效果及温和光热增强CDT/饥饿/NO气体联合抗肿瘤活性。<br>　　第四章：对本论文HCGL构建的多功能纳米诊疗剂的制备、表征及其在细胞和活体层面的应用进行总结，探讨不足之处，并对其在生物医学领域的进一步应用研究进行展望。