• 医学文献
  • 知识库
  • 评价分析
  • 全部
  • 中外期刊
  • 学位
  • 会议
  • 专利
  • 成果
  • 标准
  • 法规
  • 临床诊疗知识库
  • 中医药知识库
  • 机构
  • 作者
热搜词:
换一批
论文 期刊
取消
高级检索

检索历史 清除

医学文献>>
  • 全部
  • 中外期刊
  • 学位
  • 会议
  • 专利
  • 成果
  • 标准
  • 法规
知识库 >>
  • 临床诊疗知识库
  • 中医药知识库
评价分析 >>
  • 机构
  • 作者
热搜词:
换一批

基于铁调素的无机纳米复合材料用于增强抗癌免疫治疗的研究

摘要白血病(Leukemia)是预后较差、病死率极高的周身性恶性血液系统癌症。其中,急性髓系白血病(Acutemyeloidleukemia,AML)是最常见的骨髓系白血病类型。大多数AML患者可以通过靶向治疗和免疫治疗来缓解症状并延长生存,然而,AML患者中难治性病例较多且治疗后复发率很高,患者的预后仍然不甚理想。近期,研究者们发现生物体内源性的无机元素在生命和疾病进程中扮演至关重要的角色,而外源性引入无机类小分子化合物已经广泛应用于临床癌症诊疗中。其中铁疗法是一种利用铁基化合物的新型抗癌治疗策略,它可以克服癌细胞的化学耐药性。然而,癌细胞经常过度表达铁转运蛋白,导致细胞中积累的铁被排出到血浆中,这个过程限制了铁疗法的疗效,并且使血浆铁过载,对机体产生毒性作用。因此,将铁治疗剂与铁阻断剂结合是一种高效的AML疗法。在本论文中,我们设计了一个铁治疗纳米平台AuPB@LMHep,通过将具有降解铁转运蛋白功能的铁调素(Hepcidin)和白血病细胞膜融合,然后负载在装有金纳米粒子的中空介孔普鲁士蓝上。AuPB@LMHep通过与铁转运蛋白(Ferroportin)特异性结合靶向白血病细胞,随后通过自噬被细胞吸收,分解为Fe3+和AuNPs。Hepcidin阻断了铁转运蛋白介导的铁输出而导致细胞内铁的积累,同时AuNPs通过耗尽谷胱甘肽(GSH)诱导细胞发生铁死亡。此外,铁的积累使内源性铁依赖性的m6A去甲基化酶失活,从而增加了m6AmRNA介导的修饰,抑制了m6AmRNA甲基化相关的癌基因。最后,AuPB@LMHep还可以协同PD-L1抗体增强T细胞的活性,从而增强机体对白血病的免疫应答。我们的研究结果为基于铁调素的纳米复合材料作为治疗白血病的“表观遗传药物”和免疫治疗剂提供了新的切入点。本文主要研究如下:<br>  1.铁疗法可以利用亚铁(Fe2+)离子催化将癌细胞内高浓度的H2O2分解为具有细胞毒性的羟基自由基(·OH),从而杀死癌细胞。不仅如此,除了引发氧化应激和细胞死亡,铁的积累还可以增加m6AmRNA介导的修饰,而m6AmRNA修饰失调与多种癌症发病、药物应答有着直接的关联。尽管一些铁基纳米材料已经被设计出来,可以增加癌细胞中的铁含量,并增强其治疗清除能力。然而,癌细胞中铁转运蛋白的过度表达会限制铁疗法的疗效。因此,设计一种既能靶向白血病细胞并阻断铁输出、同时对细胞内m6AmRNA修饰进行动态调控的药物将有望能从根源上治疗白血病。为此,我们开发了一种用铁调素修饰的多功能仿生纳米平台AuPB@LMHep,用于协同铁疗法和m6AmRNA修饰。铁调素是肝脏在铁负荷和炎症反应中分泌的一种肽类激素,铁转运蛋白与铁调素结合后被降解,增加了细胞内铁的积累,同时增强了细胞的氧化应激。我们将铁调素和白血病细胞膜进行融合,随后包覆在载有金纳米颗粒(AuNPs)的中空介孔普鲁士蓝(HMPB)表面。首先我们对AuPB@LMHep的结构、化学性质、药物释放、稳定性、白血病细胞靶向性和毒性等进行一系列表征。<br>  2.表观转录组学(Epitranscriptome),即RNA表观遗传学,是当前化学、生命科学和医学交叉领域最为活跃的研究前沿,它以m6AmRNA甲基化修饰为代表主要研究RNA的结构、稳定性、功能、翻译以及如何参与各种疾病的演进。为了进一步了解AuPB@LMHep的作用机制,在前期工作基础上,我们对AuPB@LMHep处理的白血病细胞进行了转录组范围的RNA测序,并探究其存在的胞内分子机制。同时我们还建立了小鼠体内白血病模型,对AuPB@LMHep进行疗效评估,同时检测小鼠骨髓中的免疫细胞成分以确定AuPB@LMHep增强免疫治疗的潜在机制。此外我们对材料的体内生物安全性,药物分布,生物相容性进行了检测。结果表明AuPB@LMHep可以协同PD-L1抗体增强T细胞的活性,从而增强机体对白血病的免疫应答。

更多
广告
  • 浏览0
  • 下载0

加载中!

相似文献

  • 中文期刊
  • 外文期刊
  • 学位论文
  • 会议论文

加载中!

加载中!

加载中!

加载中!

特别提示:本网站仅提供医学学术资源服务,不销售任何药品和器械,有关药品和器械的销售信息,请查阅其他网站。

  • 客服热线:4000-115-888 转3 (周一至周五:8:00至17:00)

  • |
  • 客服邮箱:yiyao@wanfangdata.com.cn

  • 违法和不良信息举报电话:4000-115-888,举报邮箱:problem@wanfangdata.com.cn,举报专区

官方微信
万方医学小程序
new翻译 充值 订阅 收藏 移动端

官方微信

万方医学小程序

使用
帮助
Alternate Text
调查问卷