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摘要化疗是目前癌症治疗的主要方法之一，传统的化疗药物存在水溶性差、肿瘤富集量低、分子小、易被肾脏清除等缺点，因此药物的临床使用往往伴随着较为严重的毒副作用，临床使用剂量受到限制。近些年来，许多基于大分子载体的纳米抗肿瘤化疗药物被研究者开发，以改善传统化疗药物的缺点。其中，一些研究结合癌症病灶的生化特性，将化疗药物通过刺激响应性化学键缀合在载体上，设计成智能响应性纳米药物。智能响应性纳米药物可以使活性药物在癌症病灶实现特异的刺激响应性释放，从而改善药物的分布，增强药物疗效并降低副作用。但依赖单一的响应条件会造成药物释放量不足，释放不及时，另外，键断裂后释放非原药结构会导致药物分子无法到达特定的亚细胞器，造成治疗效果不佳。基于以上的理念，本研究以生物安全的多糖聚合物羟乙基淀粉（HES）为药物载体，递送临床一线抗癌药物阿霉素（DOX），设计并合成了四种肿瘤特异性响应的羟乙基淀粉-阿霉素偶联物（HES-R-DOX），并对它们的性质、抗肿瘤作用和安全性进行研究，对它们的抗肿瘤活性进行比较。<br>　　羟乙基淀粉-阿霉素偶联物HES-R-DOX的合成和表征。设计了四种羟乙基淀粉-阿霉素偶联物HES-R-DOX，分别为羟乙基淀粉-氨基甲酸酯-二硫-脲基-阿霉素（HES-CM-SS-UR-DOX），羟乙基淀粉-二硫-阿霉素（HES-SS-DOX），羟乙基淀粉-碳酸脂-二碳-氨基甲酸酯-阿霉素（HES-CN-CC-CM-DOX）和羟乙基淀粉-碳酸脂-二硫-氨基甲酸酯-阿霉素（HES-CN-SS-CM-DOX）。发展了一条由HES活化，DOX氨基衍生化，亲核反应缀合HES与DOX衍生物的合成路线。核磁共振氢谱（1H NMR）和荧光光谱表明DOX的成功连接。通过紫外-可见光分光光度计检测HES-R-DOX偶联物在500nm的吸光度，测得载药量如下：HES-CM-SS-UR-DOX为3.01%，HES-SS-DOX为3.92%，HES-CN-CC-CM-DOX为2.44%，HES-CN-SS-CM-DOX为2.64%。激光粒度分析仪测得HES-R-DOX的水合粒径如下：HES-CM-SS-UR-DOX为33nm，HES-SS-DOX为28nm，HES-CN-CC-CM-DOX为33nm，HES-CN-SS-CM-DOX为43nm。体外刺激响应性药物释放研究表明HES-CM-SS-UR-DOX药物具备酸性pH、氧化和还原三重响应性，48h内在pH5.0的释放液中DOX释放44%，在10mM DTT的释放液中DOX释放48%，在5mM H2O2的释放液中DOX释放32%。HES-SS-DOX药物具备氧化、还原双重响应性，48h内在10mM DTT的释放液中DOX释放86%，在5mM H2O2的释放液中DOX释放46%。HES-CN-CC-CM-DOX药物具备酸性pH响应性，48h内在pH5.0的释放液中DOX释放65%。HES-CN-SS-CM-DOX药物具备酸性pH、氧化以及还原三重刺激响应性，48h内在pH5.0的释放液中DOX释放70%，在10mM DTT的释放液中DOX释放46%，在5mM H2O2的释放液中DOX释放42%。<br>　　羟乙基淀粉-阿霉素偶联物HES-R-DOX的体内外抗肿瘤活性和安全性研究。流式细胞仪测得4T1细胞对HES-R-DOX偶联物的细胞摄取量均与时间成正相关。细胞毒性实验显示HES-CM-SS-UR-DOX，HES-SS-DOX，HES-CN-CC-CM-DOX和HES-CN-SS-CM-DOX都对4T1细胞有杀伤作用，HES-CN-SS-CM-DOX杀伤作用最强。在4T1原位瘤模型中，HES-CM-SS-UR-DOX，HES-SS-DOX，HES-CN-CC-CM-DOX和HES-CN-SS-CM-DOX都能抑制4T1肿瘤生长，HES-CN-SS-CM-DOX的抑瘤率最高，在12天治疗期内给药3次后，抑瘤率达到55%，高于DOX单独使用的抑瘤率（36%）。血生化指标和血常规指标分析结果表明：HES-CM-SS-UR-DOX，HES-SS-DOX，HES-CN-CC-CM-DOX和HES-CN-SS-CM-DOX对小鼠肝脏、肾脏和心脏无明显影响，对血液常规指标无明显影响。HES-R-DOX给药组小鼠的体重未受明显影响，心、肝、脾、肺和肾的组织切片结果显示小鼠内脏基本正常，表明HES-R-DOX有较好的安全性。<br>　　针对传统前药型纳米药物递送系统的弊病，本课题提供了一类多重刺激响应的羟乙基淀粉-阿霉素偶联物，具体讨论了三重响应连接子的药物与双重响应和单重响应连接子的药物、释放原药的药物与非原药释放的药物的抗肿瘤活性。研究结果表明：具备低pH、氧化以及还原三重刺激响应，且具备原药释放行为的HES-CN-SS-CM-DOX药物有最优的抗肿瘤活性。另外，研究结果显示DOX缀合至HES后，其毒副作用得到了改善，药物的安全性增加。