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LET-502/ROCK通过促进分选内体亚群上RAB-5活化调节内吞循环运输

摘要在内吞循环运输过程中,Rab5/RAB-5是调控物质从早期内体到循环内体的分子开关。然而,Rab5/RAB-5在此过程中的具体调控机制仍有很多的未知。本文鉴定出秀丽隐杆线虫肠上皮细胞中的一个新型循环调控因子—LET-502/ROCK。LET-502缺失导致分选内体上RAB-5驻留减少。值得注意的是,LET-502与失活态RAB-5(GDP)有很强的相互作用,且LET-502能够增强RABX-5与RAB-5(GDP)之间的结合水平,并可促进RABX-5对RAB-5的GEF活性,该促进作用可能与LET-502改变RABX-5的自抑制构象有关。我们随后发现,作为CED-10的两个功能冲突的效应因子,同时缺失LET-502和TBC-2/RAB-5-GAP可导致RAB-5在内体上聚积,且LET-502的功能位置位于TBC-2的下游,这提示在CED-10的总调控下,TBC-2可介导RAB-5的失活,然后通过LET-502再激活RAB-5。我们进一步比较LET-502和RME-6/RAB-5-GEF的功能位置,发现缺失LET-502-RABX-5模块或RME-6导致分选内体不同空间亚群上的RAB-5减少。<br>  目的:研究LET-502/ROCK在秀丽隐杆线虫肠上皮细胞循环运输中的作用及机制。<br>  方法:运用生物化学、细胞生物学及遗传学等实验技术以开展本课题研究。<br>  结果:在秀丽隐杆线虫的肠上皮细胞中,我们发现缺失LET-502可导致基底外侧循环运输受阻,过表达包含LET-502C-末端PH-like结构域的截短蛋白可以很好的挽救这一受阻表型;LET-502主要定位于肠上皮细胞的分选内体,并可促进RAB-5上膜;LET-502与RABX-5/RAB-5-GEF有相互作用,亦有助于后者在分选内体上的定位;随后我们发现,LET-502可以促进RABX-5和RAB-5(GDP)的相互作用,并通过打开RABX-5的自抑制构象以释放其对RAB-5的GEF活性;进一步研究表明,LET-502作为CED-10的效应因子,协同CED-10的另一效应因子TBC-2/RAB-5-GAP,参与调控循环运输中分选内体上RAB-5的活性动态,且LET-502在功能位置上处于TBC-2的下游。我们的结果还发现,缺失LET-502或RME-6可减少分选内体不同空间亚群上RAB-5的驻留。<br>  结论:在秀丽隐杆线虫肠上皮细胞中,RAB-5存在于功能上可能耦合的不同分选内体亚群之中。在CED-10的调控下,LET-502协同RABX-5重新激活位于深部胞浆内体亚群上的RAB-5,从而确保基底外侧循环运输的正常进行。

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