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GSK-3α负向调控衰老小鼠基底外侧杏仁核程序性坏死

摘要背景:正常衰老过程中伴随着一系列病理改变。神经元丢失是衰老最突出的病理特征之一。衰老小鼠的海马,基底外侧杏仁核和腹侧被盖区均发现神经元丢失的现象。凋亡和程序性坏死是老年大脑中导致神经元丢失的两种主要细胞死亡途径。程序性坏死是一种程序性的细胞死亡模式,老年小鼠的脂肪组织中程序性坏死被激活,并随年龄增长而增强。程序性坏死的激活促进阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)模型鼠海马神经元丢失。但是,程序性坏死激活是否参与衰老小鼠基底外侧杏仁核(Basolateral amygdala,BLA)神经元的丢失,目前尚不清楚。此外,程序性坏死的激活可以促进炎症、轴突的退化和认知及运动功能障碍等衰老相关病理变化。然而,调节衰老过程中程序性坏死激活的具体机制尚不清楚。本研究中,使用加速衰老的SAMP8(Senescence accelerated mice prone8,SAMP8)模型小鼠探究衰老动物杏仁核中程序性坏死的发生及其机制。<br>  目的:探讨老年小鼠杏仁核中程序性坏死的激活及其机制。<br>  方法:本实验所用的动物为快速衰老的SAMP8模型鼠及其对照组SAMR1(Senescence accelerated mouse resistant1,SAMR1)鼠,GSK-3αflox/+鼠及C57/BL6实验鼠。通过免疫组织化学、免疫荧光和免疫蛋白印迹实验验证在这些动物杏仁核中程序性坏死是否被激活。通过mRNA微阵列和RT-PCR方法筛选出SAMP8小鼠杏仁核区与程序性坏死相关的GSK-3α分子。通过立体定位在动物BLA区注射腺相关病毒及慢病毒,进一步验证GSK-3α与程序性坏死的相互作用。<br>  结果:SAMP8小鼠杏仁核神经元的密度随年龄增加而减少,程序性坏死随年龄增加而增强。SAMP8小鼠从5月龄开始BLA区程序性坏死显著激活并促进神经元丢失;通过mRNA微阵列方法筛选出与衰老及程序性坏死相关的糖原合酶激酶3alpha(Glycogen synthase kinase3alpha,GSK-3α)分子,野生型小鼠BLA区GSK-3α基因的缺失或者沉默激活神经元程序性坏死的发生,而衰老SAMP8小鼠BLA中过表达GSK-3α抑制神经元程序性坏死的激活;GSK-3α通过调节mTORC1(Mammalian target of rapamycin complex1,mTORC1)信号通路调控受体相互作用蛋白激酶3(Receptor-interacting protein kinase3,RIPK3)依赖性程序性坏死;野生型小鼠BLA区GSK-3α基因的缺失激活mTORC1信号通路,进而导致自噬功能障碍和RIPK3积累,SAMP8小鼠BLA区GSK-3α的过表达抑制mTORC1信号通路,并降低RIPK3的表达水平。之后进一步确定了一个长的非编码RNA,称为GSK-3α-AS,负性调控GSK-3α的mRNA和蛋白的表达;此外,社会隔离加速4月龄SAMP8小鼠杏仁核中程序性坏死的激活,并伴随着异常的GSK-3α-AS/GSK-3α/mTORC1信号。<br>  结论:1)SAMP8小鼠从5月龄开始出现BLA区程序性坏死显著激活并促进神经元丢失;<br>  2)衰老的SAMP8小鼠BLA区GSK-3α下调与神经元程序性坏死的激活呈正相关,GSK-3α基因的缺失或者沉默增加衰老小鼠BLA神经元程序性坏死,而GSK-3α的过表达抑制衰老小鼠BLA神经元程序性坏死的激活;<br>  3)小鼠BLA区下调的GSK-3α通过激活mTORC1信号通路调节RIPK3依赖性程序性坏死。非编码RNA GSK-3α-AS,调节小鼠GSK-3α的转录抑制;<br>  4)社会隔离加速4月龄SAMP8小鼠BLA区程序性坏死的激活,并伴随异常的GSK-3α-AS/GSK-3α/mTORC1信号。

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