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摘要阿尔兹海默症（AD）现在已经成为全世界关注的严峻健康问题之一，科学家们围绕经典的病理特征老年斑和神经纤维原缠结的清除，以及围绕如何改善小鼠乃至病人的认知障碍的改善方面作出了出色的研究。关于AD与感觉神经系统的研究也进展迅速，有流行病统计学数据显示，有听觉，嗅觉和视觉等障碍的人AD的病程加重。<br>　　本研究中首次把躯体感觉神经与AD发病前期联系到一起。我们的研究结果表明，在AD小鼠还未出现水迷宫等学习记忆相关行为学障碍时，就已经出现了轻触觉障碍，而并没有同时出现其他类型躯体感觉的障碍以及运动协调障碍。而且这种障碍是异常磷酸化的tau蛋白介导的，而淀粉样蛋白并没有在轻触觉障碍中起主要作用。接着运用腺相关病毒病毒干扰的方式，在c57小鼠脊髓后角中特异性的过表达磷酸化的tau蛋白模拟出了AD小鼠样轻触觉障碍。同样在P301S小鼠，也成功的在脊髓后角特异性的沉默磷酸化的tau蛋白缓解了AD小鼠轻触觉障碍。突触功能是影响神经信号传递的重要指标，检测了有轻触觉障碍的AD小鼠脊髓后角的突触功能，发现突触功能确实是处于降低的状态。测序和后续的分子生物学的结果表明表达2型囊泡谷氨酸转运蛋白(vGLUT2)的表达在其中变化很明显。同样的运用P301S小鼠，也成功的在脊髓后角上特异性的上调vGLUT2蛋白缓解了AD小鼠轻触觉障碍。<br>　　目的：<br>　　为了研究AD出现进行性认知功能障碍之前出现的躯体感觉神经系统异常表现及其分子机制。<br>　　方法：<br>　　1.运用粘性贴条实验，Von Frey实验和动态触碰实验来研究小鼠有毛发皮肤和无毛发皮肤对于轻触觉刺激的反应性。<br>　　2.运用Von Frey2.0g实验和鳄鱼夹实验来研究小鼠对机械性痛觉刺激的反应性。<br>　　3.运用Hargreaves实验和丙酮蒸发冷却实验来研究小鼠对于热性冷性感觉刺激的反应性。<br>　　4.通过注射组胺，氯喹，福尔马林和辣椒素，运用急性瘙痒实验和化学伤害实验来研究小鼠对于急性痒觉刺激和化学性痛觉刺激的反应性。<br>　　5.运用转棒实验和网格实验来研究小鼠运动协调能力。<br>　　6.运用蛋白质免疫印迹实验和酶联免疫吸附测定实验来检测脊髓、背根神经节中的vGLUT1，vGLUT2，NR2A，NR2B，GAD67，tau和Aβ相关蛋白的含量。<br>　　7.运用免疫荧光染色实验和免疫组织化学染色实验来检测脊髓中c-fos,vGLUT1，vGLUT2，NR2A，NR2B，GAD67，tau和Aβ相关蛋白的含量和定位。<br>　　8.运用离体膜片钳实验来研究脊髓后角动作电位发放频率和兴奋性突触后电位。<br>　　结果：<br>　　1.3月龄3×Tg小鼠(无学习记忆障碍)与同龄c57小鼠相比，在急性化学性瘙痒、急性机械性疼痛、热性冷性感觉、化学性疼痛、运动协调性等方面无明显改变，但有轻触觉障碍。<br>　　2.Tau相关的转基因AD小鼠的轻触觉障碍是由磷酸化的tau蛋白异常聚集导致的。通过在c57小鼠脊髓后角(P)中特异性过表达磷酸化tau蛋白可引起轻触觉障碍和突触功能下降；在P301S小鼠脊髓后角(P)中特异性抑制htau能缓解轻触觉障碍，提高突触功能。<br>　　3.在P301S小鼠脊髓后角(P)中特异性过表达vGLUT2可缓解轻触觉障碍和提高突触功能。<br>　　结论：<br>　　磷酸化的tau蛋白会通过影响vGLUT2蛋白进而影响脊髓后角处的突触功能导致tau相关转基因AD小鼠出现轻触觉障碍。