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摘要背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，临床表现为渐进性的学习记忆障碍，严重影响老年人的健康和生活质量，随着社会老龄化加剧，AD也给社会、家庭和个人带来了极大的经济负担。2AD的重要病理特征是细胞外β－淀粉样蛋白（beta-amyloid，Aβ）聚集形成的老年斑、细胞内过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs）以及神经元丢失等。目前主要围绕Aβ和Tau病变这两大病理特征进行AD的研究。然而大量旨在消除Aβ沉积的临床试验都不尽如人意，这促使重新考虑目前AD的治疗和研究策略。代谢是细胞内发生各种化学反应的总称，而脑代谢紊乱是AD普遍存在的病理特征，其发生早于认知障碍，甚至早于很多年。近几年，随着代谢组学的兴起，越来越多的研究表明，代谢改变可能在AD的发生发展中起到重要作用。然而，在Tau病变基础上代谢的改变和作用还尚不清楚。<br>　　目的：探究AD中Tau病理相关的代谢变化，并通过代谢干预改善AD中学习记忆功能。<br>　　方法：本实验以C57/BL6J小鼠(以下简称C57小鼠)和AD模型鼠rTg4510作为实验研究对象。通过文献检索和多种学习记忆相关的行为学检测方法找出并验证rTg4510小鼠发病前后的月龄。通过开放性旷场实验和高架十字迷宫检测小鼠的焦虑状态，通过水迷宫实验、条件性恐惧实验和巴恩斯迷宫实验检测小鼠的学习记忆能力。通过将同样饲养环境同月龄的对照C57小鼠和rTg4510小鼠的脑海马组织进行代谢组学的检测，并对检测的结果进行分析，筛选出重要差异代谢物和代谢途径。利用实时荧光定量聚合酶链反应（Real-time Quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR）进行代谢通路酶的检测进而验证代谢物的改变，并找到显著改变的分子。通过腹腔注射针对代谢改变的药物进行代谢干预。通过上述同样的行为学方法检测相同月龄rTg4510小鼠给药后是否发生学习记忆的改善。通过免疫印迹实验（Western Blot,WB）检测学习记忆的突触相关蛋白是否发生变化，进一步去探索后续可能的分子机制。<br>　　结果：经过行为学检测发现3.5月龄rTg4510小鼠未出现学习记忆障碍，而4.5月龄rTg4510小鼠已经出现学习记忆障碍。通过对3.5月龄C57和rTg4510小鼠的脑海马组织进行代谢组学数据分析，发现甘氨酸、丝氨酸、半胱氨酸等代谢物上调，谷胱甘肽和胱硫醚等代谢物下调。进一步对数据分析得到变化比较明显的两条代谢通路，是KEGG代谢通路里面的甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢途径，以及谷胱甘肽代谢途径。通过RT-qPCR检测通路中酶的变化进而验证代谢物及代谢通路的变化，发现胱硫醚-γ-裂解酶显著上调，这与其底物胱硫醚的显著下调相一致。使用胱硫醚-γ-裂解酶的常用抑制剂DL-炔丙基甘氨酸（DL-Propargylglycine,PAG）对4月龄C57小鼠和rTg4510小鼠分组进行PAG腹腔给药，4.5月龄检测，发现PAG腹腔注射后对C57小鼠的胱硫醚含量没有影响，而提高了rTg4510小鼠的胱硫醚含量，PAG腹腔注射对C57小鼠的学习记忆没有影响，而改善了rTg4510小鼠的学习记忆障碍。通过WB检测突触相关蛋白的表达水平，发现给予PAG的rTg4510小鼠的AMPA受体2（Glutamate receptor2,GluA2）的表达水平显著增高。<br>　　结论：本研究表明，3.5月龄rTg4510小鼠脑海马中胱硫醚水平显著下调，而胱硫醚-γ-裂解酶显著上调。PAG抑制胱硫醚-γ-裂解酶可提高rTg4510小鼠的胱硫醚含量，改善rTg4510小鼠的学习记忆障碍，说明胱硫醚代谢通路在AD学习记忆中发挥重要作用。另外，给予PAG后能够逆转rTg4510小鼠中GluA2的表达水平，提示可能是通过影响GluA2来影响rTg4510小鼠的学习记忆功能。