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摘要目的：<br>　　本研究旨在评价围产期双酚AF（bisphenol AF,BPAF）暴露（0、0.34、3.4和34mg/kg/bw/day，对应于对照组、低、中、高剂量组）可能会导致的成年小鼠后代认知功能的影响，同时通过氧化应激和突触可塑性蛋白表达水平的变化探究其是否与成年子代认知功能的影响相关，探讨其简要机制。还探讨了海马雌激素受体（estrogen receptors,ERs）的改变，以解释低、中剂量BPAF组认知功能的性别特异性损伤。<br>　　方法：<br>　　建立了围产期低剂量BPAF暴露的实验小鼠行为学模型。为了研究围产期内低剂量的BPAF暴露对成年子代认知与行为发育的影响，选用北京市维通利华科技公司的清洁级ICR（Institute of cancer research,ICR）实验小鼠。鉴于BPAF在实验小鼠中并未有确定的每日容许摄入量范围，本研究的染毒用量是经广泛查阅文献确定，并设置了十倍的浓度梯度，有助于进一步探索BPAF的主要效应剂量区间。将合笼后呈阴栓阳性的小鼠随机分成四组，每组16只，对照组以单纯玉米油乳化液灌胃，剂量组用溶于玉米油0.34、3.4和34mg/kg的BPAF研磨后的乳化液灌胃。从GD（gestational day,GD）6时起，各组均以母鼠体重的1%进行灌胃。每天称量记录母鼠的体重变化和饮食饮水消耗量。母鼠自然分娩后每窝仔鼠数量调整为10只，且保证每只母鼠喂养的子代雌雄比相同，持续进行灌胃至PND（postnatal day,PND）21，断乳后各组仔鼠按性别分开饲养至PND80。<br>　　子代小鼠的生长发育通过体重的变化来反应，于PND80～PND85进行Morris水迷宫行为实验检测小鼠的学习和记忆能力。另一批未做行为实验的小鼠于PND80剖杀，收集小鼠血清；每组收集4只小鼠完整大脑，采用尼氏染色法通过尼氏体的变化了解小鼠海马神经元的损伤情况；每组收集6只小鼠完整大脑用于高尔基染色分析成年子代海马树突分枝及复杂性的影响；在每组收集4只小鼠完整海马对，通过蛋白免疫印迹法评估海马氧化应激和突触可塑性相关蛋白表达水平；在每组收集5只小鼠完整海马评估海马雌激素受体蛋白表达水平。<br>　　结果：<br>　　本研究首次表明，围产期BPAF暴露会引起后代小鼠的认知障碍，其中低和中剂量组的雄性后代较雌性后代更为敏感。在Morris水迷宫试验中，雄性后代低剂量组在目标象限逗留的时间明显缩短，而高位剂量组较低、中位剂量组更低，各剂量组小鼠跨越平台次数的差异没有统计学意义；雌性后代中各组在目标象限停留时间的长短差异没有统计学意义，而剂量组小鼠的逃避潜伏期会随训练天数增加而缩短但组间的差异没有统计学意义，此外，高剂量组小鼠跨越平台的次数比对照组显著减少。<br>　　尼氏染色结果表明，雄性后代高剂量组小鼠海马CA1和DG区的存活神经元数量相对于对照组均有所降低，而中位和低剂量组存活的神经元数量均较高，但以上与对照组差异均无统计学意义；对于雌性后代，高剂量组小鼠存活的神经元数量均有明显的下降趋势，但差异无统计学意义。雄性后代在中位和高剂量组的海马CA1区中观测到核固缩数量明显增加，而各剂量组中DG区核固缩的数量都有上升，但差异均没有统计学意义；对于雌性后代，剂量组小鼠海马存活的神经元数量均比对照组有降低趋势，但差异无统计学意义。雄性后代在中位和高剂量组的海马CA1区中观察到固缩核呈增加趋势，所有剂量组海马DG区中固缩核的数量均略有增加，但差异均没有统计学意义；对于雌性后代，剂量组海马CA1和DG区也观察到差异没有统计学意义的固缩核增加趋势。<br>　　雄性后代与对照组相比，各剂量组CA1区锥体神经元在距离细胞体30～90、30～190和30～110μm处，每个锥圆的交叉数量分别显著减少（P＜0.05）。而DG区神经元在距离细胞体90～110、90～110和90～130μm处，各剂量BPAF组在DG区的交叉点数分别显著减少（P＜0.05）。然而，对于雌性后代，仅在距细胞体190μm同心圆的高剂量组中DG区神经元中发现受损的影响，而未在CA1区神经元中发现。<br>　　后代海马CA1和DG区树突棘的定量结果显示，围产期BPAF暴露导致中位和高剂量组雄性后代海马CA1和DG区树突棘密度显著降低，然而在雌性后代的所有组中未发现。<br>　　围产期中位和高剂量浓度BPAF暴露显著下调了雄性后代海马PSD-95蛋白的表达，各剂量组海马Synapsin-1蛋白的表达均显著降低；雌性后代中只发现高剂量组的海马PSD-95蛋白降低，而Synapsin-1蛋白没有降低。与对照组相比，围产期BPAF暴露显著抑制了雄性后代中ERα的表达，但不抑制ERβ；而剂量组雌性后代与对照组相比，ERβ的表达显著降低了，但ERα没有降低。此外，结果显示围产期BPAF暴露会扰乱雄性后代海马中氧化和抗氧化的平衡，所有剂量组均显著上调了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,NOX）4的表达，抗氧化酶血红素加氧酶（heme oxygenase,HO）1和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）2的表达也均显著上调。<br>　　结论：<br>　　本研究首次发现，围产期BPAF暴露会导致小鼠后代的认知障碍，其中低剂量和中剂量BPAF组的雄性后代比雌性后代更敏感。围产期低剂量BPAF暴露以性别依赖的方式损害成年后代的突触可塑性和认知功能。本研究结果还提供了BPAF引起的神经发育毒性的可能潜在机制。