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摘要四溴双酚A双(2-羟基乙基)醚[Tetrabromobisphenol A bis(2-hydroxyetyl)ether,TBBPA-DHEE]作为四溴双酚A(Tetrabromobisphenol A,TBBPA)的主要衍生物之一，在河流、土壤和生物样本中均已检出，其暴露的健康风险已引起关注。已有研究表明TBBPA具有神经发育毒性，但TBBPA-DHEE是否具有类似于TBBPA的神经发育毒性效应未见研究报道。本文在采用大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤PC-12细胞研究低剂量TBBPA-DHEE暴露的神经毒性效应的基础上，建立发育期大鼠暴露模型，研究TBBPA-DHEE暴露对性发育期大鼠的神经发育毒性效应及分子机制，为该新污染物的健康风险评价提供科学依据。<br>　　主要研究内容如下：<br>　　(1)TBBPA-DHEE暴露对大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤PC-12细胞的神经毒性及分子机制初探。结果表明，TBBPA-DHEE可显著抑制细胞活力；显著升高其超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)与活性氧(ROS)含量，产生氧化应激；显著升高细胞一氧化氮(NO)水平，影响突触可塑性，产生神经毒性；显著降低电压门控钙离子通道(VGCC)含量，并增加细胞培养液中钙离子含量，影响信号转导，产生神经毒性；分子机制初探发现TBBPA-DHEE可显著下调PC-12细胞钙离子信号通路中CaM、MKP-1、p-CaMKIIThr286、p-ERK1/2Thr202/Tyr204和p-CREBSer133的表达和磷酸化，影响神经信号转导。因此，TBBPA-DHEE可对细胞产生神经毒性，其可能的作用机制是通过抑制VGCC含量和破坏钙离子稳态从而下调钙离子信号通路中蛋白的表达。<br>　　(2)TBBPA-DHEE暴露对雌性性发育期大鼠神经发育毒性及分子机制研究。研究发现，TBBPA-DHEE暴露可显著影响雌性发育期大鼠运动能力、探索行为、空间认知能力与空间学习记忆能力，加重其抑郁情绪；显著降低5-HT、GABA、ACh、DA、NA和Glu含量，抑制神经递质分泌，影响神经信号传递，产生神经毒性；组织病理学研究表明，TBBPA-DHEE暴露可致雌性发育期大鼠脑组织皮层局部神经元胞体固缩，产生病理损伤；转录组学研究表明，TBBPA-DHEE可显著影响雌性发育期大鼠的基因表达，共富集715个差异表达基因，GO功能富集分析表明，其暴露可显著影响雌性发育期大鼠视觉神经、光信号转导和突触等相关基因的表达，KEGG功能富集分析表明，TBBPA-DHEE暴露可显著影响与视神经、神经系统发育、神经递质分泌、神经信号转导、突触与代谢等功能相关的光转导、5-羟色胺能突触、神经活性配体-受体相互作用和胆碱能突触等信号通路，产生神经发育毒性；Western blot结果表明TBBPA-DHEE可显著下调雌性发育期大鼠的胆碱能突触(CHRNB4)、钙离子(VGCC、CaM、p-ERK1/2Thr202/Tyr204、p-CREBSer133和p-CaMKIIThr286)和5-羟色胺能突触(5-HT2C、cPLA2和ALOX15)信号通路中蛋白的表达和磷酸化，产生神经发育毒性。可见，TBBPA-DHEE暴露对雌性发育期大鼠具有神经发育毒性，其可能的分子机制是TBBPA-DHEE通过干扰钙离子稳态与抑制神经递质分泌，影响胆碱能突触、钙离子与5-羟色胺能突触信号通路中相关蛋白的表达。<br>　　(3)TBBPA-DHEE暴露对雄性性发育期SD大鼠神经发育毒性、分子机制及不同性别易感性研究。结果表明，TBBPA-DHEE暴露对雄性发育期大鼠具有与对雌性发育期大鼠类似的神经发育毒性效应；转录组学研究表明，TBBPA-DHEE可显著影响雄性发育期大鼠的基因表达，共富集334个差异表达基因，GO功能富集分析表明，其暴露可显著影响雄性发育期大鼠突触和细胞组分相关基因的表达，KEGG功能富集分析表明，TBBPA-DHEE暴露可显著影响与神经、神经发育、信号转导、免疫与代谢等功能相关信号通路的表达；易感性分析表明，雌性发育期大鼠比雄性发育期大鼠对TBBPA-DHEE的神经毒性更易感。因此，TBBPA-DHEE暴露对雄性发育期大鼠具有神经发育毒性，但其作用机制与雌性不同，其可能的分子机制是TBBPA-DHEE通过抑制神经递质分泌，影响与神经发育、信号转导等相关的信号通路产生神经发育毒性。