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摘要类风湿关节炎（RA）发生的过程中的两个关键因素分别是关节部位浸润及驻留的免疫细胞和增生的成纤维样滑膜细胞（FLSs），分别起到触发炎症和破坏关节的作用。然而，目前RA的治疗主要集中于炎症反应阻断和免疫抑制，无针对浸润/驻留炎性细胞和增生FLSs的治疗策略。现有研究表明，纳米药物静脉注射进入血管后需要穿过多重生理屏障，特别是内皮网状系统（RES）的清除，导致纳米药物在炎症病变区域的分布极少。并且，在RA的发病过程中，大量的免疫细胞被募集到炎症部位，其中，巨噬细胞是被募集的细胞中较为重要的一类。鉴于此，我们构建了基于巨噬细胞的递送系统，筛选了巨噬细胞负载纳米粒的最佳尺寸，构建了巨噬细胞负载声敏剂原卟啉IX（PPIX）标记的Fe3O4纳米粒（Fe3O4-PPIX@M）的载药系统，探索了声动力治疗（SDT）RA的可行性。在此研究的基础上，构建了巨噬细胞负载超小Fe3O4纳米粒和PPIX标记的胶束（PEG-PPS-Fe3O4-PPIX@M）的载药系统，利用巨噬细胞的主动趋化作用，将载PPIX和Fe3O4纳米粒的ROS响应性胶束高效递送至RA部位，开展特异性SDT治疗，所产生的ROS杀死巨噬细胞并触发胶束解组装，促进药物及超小Fe3O4纳米粒在RA部位的均匀分布。利用SDT联合“铁死亡”协同治疗RA，清除浸润/驻留的免疫细胞和增生的FLSs，进一步提高抗RA的效果。具体内容如下：<br>　　第一部分，首先探索了巨噬细胞负载纳米粒的最佳尺寸。合成了不同粒径（10、70、200nm）的具有良好生物相容性的Fe3O4纳米粒，研究了尺寸对于巨噬细胞负载量的影响。使用PPIX标记Fe3O4纳米粒，研究了纳米粒子浓度和孵育时间对于巨噬负载的影响。实验结果表明，与其它粒径的纳米粒相比，70nm的Fe3O4纳米粒子具有更大的摄取量，并且在PPIX浓度为40μg·mL-1的浓度下孵育4h具有最佳摄取效果。同时发现三种尺寸Fe3O4纳米粒的负载不会导致巨噬细胞极化。<br>　　第二部分，根据巨噬细胞负载纳米粒的最佳尺寸，设计基于巨噬细胞的药物递送系统。首先制备了负载PPIX的Fe3O4纳米粒作子（Fe3O4-PPIX）为初级载体，通过与巨噬细胞共孵育构建了基于巨噬细胞载药系统（Fe3O4-PPIX@M）。活/死细胞和transwell迁移实验验证了负载纳米粒子不会影响巨噬细胞活性和功能。体外毒性实验表明，Fe3O4-PPIX@M超声条件下能够有效的杀伤FLSs。在CIA小鼠的体内实验表明，载药巨噬细胞会将大量药物积累在RA炎症部位，并且显示出更久的药物蓄积。在超声照射下，SDT能够明显产生抑制RA的效果，并且在病理学评价中显示显著的FLSs清除和炎性细胞消退。<br>　　第三部分，在基于巨噬细胞载药系统的SDT效果的基础上，更进一步使用SDT联合“铁死亡”协同治疗RA。设计了了一种负载超小粒径Fe3O4纳米粒的ROS响应性胶束（PEG-PPS-Fe3O4-PPIX），通过与巨噬细胞共孵育制备PEG-PPS-Fe3O4-PPIX@M载药体系。在超声照射下，产生ROS破坏胶束，释放声敏药物以及超小Fe3O4纳米粒，生成的Fe2+，催化细胞内H2O2转变为?OH，同时耗竭细胞内GSH，与SDT产生协同治疗作用杀伤增生的FLSs和清除浸润/驻留的免疫细胞，更进一步提高抗RA的效果。