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摘要目的：免疫检查点抑制剂（Immunecheckpointinhibitors，ICIs）并非对所有肿瘤患者都有效，肿瘤突变负荷（Tumormutationalburden，TMB）被认为是预测免疫治疗应答和效果极具潜力的肿瘤标志物（tumormarker，TM）。然而，特定基因的突变与TMB以及患者预后之间的关系仍不清楚，其是否可以作为ICIs疗效的预测性TM也是未知的。在此，本研究进行了系统评价和meta分析以探索TMB是否的确可以作为接受ICIs治疗的癌症患者尤其是胃癌患者潜在的预后生物标志物；并且通过生物信息学分析寻找与TMB相关且能够预测胃癌患者预后和ICIs疗效的突变基因。<br>　　方法：（1）系统检索PubMed、Embase、WebofScience和Cochrane数据库截至2020年12月28日的相关文献。按照纳入排除标准筛选符合要求的文献，纳入的所有队列研究和临床试验研究都需要报告高TMB患者和低TMB患者的总生存期（Overallsurvival，OS）和无进展生存期（Progression-freesurvival，PFS）各自的风险比（Hazardratio，HR）以及相应的95%可信区间（confidenceinterval，CI），提取数据后进行后续效应量合并、亚组分析、敏感性分析和发表偏倚分析；所有统计分析均使用R软件进行。（2）从癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）和国际癌症基因组联盟（InternationalCancerGenomeConsortium，ICGC）数据库下载胃癌体细胞突变数据。通过R软件获取在TCGA胃癌队列和ICGC中国胃癌队列中同时频繁发生突变的基因，分析这些基因突变与患者TMB以及预后之间的相关性。用基因集富集分析（genesetenrichmentanalysis，GSEA）寻找与CUB和Sushi多域结构（CUBandSushimultipledomains1，CSMD1）基因突变相关的免疫信号通路；TIMER2.0被用来分析CSMD1突变与免疫浸润之间的相关性；CBioportal被用来分析CSMD1突变引起的基因组改变、与其共表达基因的相关性以及相关信号通路等。<br>　　结果：（1）对总共32项研究的6131名患者的综合分析结果显示，与低TMB组相比，高TMB组接受ICIs后的OS（HR=0.61，95%CI0.53-0.71；P＜0.01）和PFS（HR=0.51，95%CI0.44-0.60；P＜0.01）显著增加；尤其是样本量较大（≥30）、西方人群、TMB界值较高（≥20mut/Mb）、抗PD-1治疗、样本来源为黑色素瘤、小细胞肺癌或胃癌的研究结果意义更为显著。Meta回归结果显示，在报告了结局指标为OS的研究中，各研究之间的异质性可归因于样本量、样本来源或TMB临界值；然而，对于结局指标为PFS的研究，只有样本量可以解释一部分异质性的来源。敏感性分析显示合并结果相对稳健，漏斗图和Egger’s检验结果提示无明显的发表偏倚。（2）总共有九个同时在TCGA胃癌样本和ICGC中国胃癌样本中频繁发生突变的基因：TP53、TTN、CSMD1、SYNE1、CSMD3、OBSCN、ZFHX4、PLEC和COL12A1，只有CSMD1突变与患者较高的TMB和较好的预后有关；突变位点分析提示在CSMD1的PHA02927（分泌型补体结合蛋白）结构域发生多个突变；遗传图谱显示在CSMD1突变样本中染色体4、5q、8p、9p丢失明显减少，微卫星不稳定（microsatelliteinstability，MSI）状态增高；胃癌分子亚型分析结果显示CSMD1突变患者中基因组稳定（genomicallystable，GS）型和染色体不稳定（chromosomallyinstable，CIN）型的占比明显减少，而MSI型明显增多；GSEA分析提示CSMD1突变样本中免疫相关通路上调：C型凝集素受体、B细胞受体下游信号转导事件、白细胞介素-12刺激后JAK-STAT信号的蛋白表达、白细胞介素12信号、白细胞介素12家族信号、可溶性外源抗原内体递呈、抗原处理交叉递呈和抗原递呈中的组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，HDAC）通路下调；免疫浸润分析提示在CSMD1突变样本中抗肿瘤免疫细胞如：CD4+Th1细胞（P=0.009）、NK细胞（P=0.033）、M1型巨噬细胞（P=0.007）和浆细胞样树突状细胞（P=0.010）有更高的比例，以及促肿瘤免疫细胞如：调节性T细胞（P=0.007）、M2型巨噬细胞（P=0.037）和内皮细胞（P=0.007）有更低的比例；基因共表达分析显示在CSMD1突变样本中PD-L1和P53分子表达更高，ALK分子表达更低；信号通路分析结果显示有十条与CSMD1突变相关的通路，其中RTK-RAS、HIPPO和WNT通路是最相关的三条信号通路。<br>　　结论：（1）TMB有望成为接受ICIs治疗的癌症患者的独立预后生物标志物，这为传统治疗失败的高TMB患者提供了一种新的治疗思路；（2）CSMD1突变与胃癌患者较高的TMB和较好的生存有关，并且可能具有预测ICIs疗效的潜在意义。