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摘要背景与目的：<br>　　自身免疫性肝炎（Autoimmunehepatitis，AIH）是一种自身免疫紊乱导致的炎症持续进行性肝脏自身免疫性疾病，其组织病理学特征是界面性肝炎和淋巴细胞、浆细胞的浸润，血清学特征是高浓度的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和免疫球蛋白G（IgG）。这种疾病在妇女中更为常见，而且发病率越来越高。AIH的具体发病机制尚不清楚，以往的研究表明，免疫损伤会引起炎症介质的改变，活性氧自由基引起的氧化应激是许多肝脏疾病发病机制的共同病理生理学基础，而铁死亡与活性氧(ROS)的致死性积累有关。铁死亡作为一种新近发现的铁依赖性非凋亡性细胞死亡类型，在生物学和形态学上与凋亡、坏死和自噬不同。它还具有游离亚铁离子过载和脂质过氧化物积累的特点。然而，脂质过氧化物的积累主要是由于硒过氧化物酶-谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）缺乏或活性不足所致。GPX4是一种独特的细胞内抗氧化酶，可抑制细胞膜脂质过氧化的产生。铁代谢和脂质过氧化信号被认为是铁死亡的关键介质。负责铁加工和脂质过氧化机制的信号转导途径被认为是导致铁死亡的原因。然而，调节铁死亡的具体机制尚不清楚。本研究旨在探讨以GPX4调控为基础的铁死亡在S100诱导的自身免疫性肝炎模型和肝细胞损伤模型中的潜在作用。<br>　　方法与结果：<br>　　使用S100肝抗原诱导的AIH小鼠模型，使用Westernblot检测铁死亡的生物标志物。在S100诱导的AIH模型组中观察到环氧化酶2（COX2）和酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）水平上调，而GPX4和铁蛋白重链1（FTH1）水平下调（Plt;0.05）。在铁死亡抑制剂Ferrostatin-1处理后，COX2、ACSL4、GPX4和FTH1等标志蛋白的表达在各组的到了一定程度的恢复。此外，与非Ferrostatin-1处理的S100诱导的AIH模型小鼠相比，Ferrostatin-1处理的S100诱导的AIH模型小鼠中的Nrf2和HO-1水平下调（Plt;0.05）。此外，与非Ferrostatin-1处理的S100诱导的AIH模型小鼠相比，经Ferrostatin-1处理的S100诱导的AIH模型小鼠中的Nrf2和HO-1表达水平下降（Plt;0.05）。而且，在此基础上，我们进一步发现用AAV8构建GPX4肝脏特异性敲降基因表达的小鼠S100诱导后的AIH模型小鼠较于空载病毒未敲降GPX4基因表达的小鼠S100诱导后AIH模型小鼠，COX2和ACSL4的表达水平明显增加，FTH1的表达水平显著减少。这些数据提示了抑制铁死亡可显著改善S100诱导的AIH对Nrf2/HO-1信号通路的影响，且铁死亡可能作为始动因子或中间介质导致AIH的发生。<br>　　结论：<br>　　我们的研究阐明了铁死亡在S100诱导的实验性自身免疫性肝炎进展中的重要作用。并且我们发现，Nrf2/HO-1信号通路可能是抑制铁死亡的关键因素。更加值得注意的是，我们发现了S100诱导的自身免疫性肝炎铁死亡现象的发生与GPX4的调控密切相关。这些发现可能为了解AIH的分子机制和开发新的治疗策略提供新视角。