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摘要目的：急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）伴核仁磷酸蛋白（nucleophosmin1，NPM1）基因突变是白血病新亚型，具有独特的生物学和临床特征，约占AML总患病人群的三分之一。近年来，N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）被鉴定为新的表观遗传修饰。所谓m6A，是指通过甲基转移酶催化形成、可被去甲基化酶逆转的位于RNA中腺苷（A）第6位N原子上的一种甲基化修饰。业已证明，m6A通过调控基因表达参与肿瘤发生发展，然而人们对其在NPM1突变白血病中的作用知之甚少。本文主要研究NPM1突变白血病细胞m6A及其相关基因的表达和上游调控，并进一步探讨m6A甲基化失调对白血病细胞体外存活的作用及其机制。<br>　　方法：首先，采用m6Adotblot检测NPM1突变白血病原代细胞内整体m6A修饰水平；通过分析TCGA、GEO数据库和检测白血病细胞系筛选NPM1突变白血病中表达异常的m6A调控因子；随后鉴定白血病细胞脂肪和肥胖相关蛋白（fatmassandobesity-associatedprotein，FTO）的m6A去甲基化酶活性；并利用TCGA数据库结合Kaplan-Meier生存分析判断FTO对NPM1突变AML的临床预后价值。其次，采用慢病毒干扰或过表达技术结合qRT-PCR和westernblot实验观察NPM1突变蛋白对白血病细胞FTO表达的调控作用；利用慢病毒干扰技术联合泛素-蛋白酶体抑制剂（MG132）、自噬-溶酶体抑制剂（CQ）或激活剂（rapamycin），或蛋白质合成抑制剂（CHX）处理白血病细胞，结合westernblot以及Co-IP实验探讨NPM1突变蛋白调控FTO蛋白表达的分子机制；并通过rescue实验验证NPM1突变蛋白通过FTO调控白血病细胞m6A水平。然后，采用慢病毒干扰、质粒过表达技术或FTO酶活性抑制剂（MA）处理OCI-AML3细胞，结合CCK-8、EdU和FCM实验观察m6A去甲基化酶FTO对白血病细胞体外增殖、细胞周期和细胞凋亡的影响。最后，利用生物信息学分析预测白血病细胞FTO的下游信号通路；利用ERK通路抑制剂（U0126）、JNK通路抑制剂（SP600125）以及p38通路抑制剂（SB203580）结合CCK-8以及westernblot实验鉴定参与调控FTO促癌作用的信号通路；结合qRT-PCR和m6A修饰位点预测数据库SRAMP观察白血病细胞FTO通过何种靶分子调控ERK通路；进一步通过rescue实验证实FTO通过PDGFRB分子调控ERK通路。<br>　　结果：首次检测到NPM1突变白血病细胞中整体m6A水平下降，而m6A去甲基化酶FTO高表达参与调控m6A低水平。Kaplan-Meier生存分析提示FTO高表达与白血病患者预后不良相关。此外，NPM1突变蛋白通过抑制泛素-蛋白酶体降解途径维持FTO蛋白稳定性。重要的是，FTO可通过促进白血病细胞周期和抑制细胞凋亡来发挥促癌作用。机制研究表明，FTO上调PDGFRB表达进而激活ERK信号通路。<br>　　结论：NPM1突变蛋白通过阻碍蛋白酶体降解途径增加m6A去甲基化酶FTO蛋白表达，降低整体m6A丰度，从而激活PDGFRB/ERK信号通路，最终促进白血病细胞存活。本研究揭示FTO介导的m6A去甲基化在NPM1突变白血病中发挥促癌作用，并为未来治疗该独特亚型白血病提供一个全新的表观遗传学视角。