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摘要血型糖蛋白A（glycophorinA,GPA）和Band3是红细胞膜中两类重要的跨膜蛋白，二者相互作用形成的蛋白复合物（Wright(Wr)血型抗原）是红细胞膜内重要的蛋白复合物之一。实验研究发现，GPA–Band3复合物可能是疟原虫侵入红细胞的重要受体。缺乏GPA–Band3复合体或因蛋白突变导致的GPA与Band3相互作用异常的红细胞对疟疾入侵有抵抗能力。此外，GPA与Band3结合可以增强Band3的阴离子转运能力且促进Band3在红细胞膜内的表达。<br>　　鉴于其重要性，大量的实验和理论研究致力于理解GPA–Band3复合物的结构性质及其与脂质的相互作用。相关实验研究表明，GPA中的Arg61氨基酸和Band3中的Glu658氨基酸之间的离子键是形成复合物的必要条件。然而，分子模拟结果却表明这两个氨基酸之间的特异相互作用对GPA–Band3复合物的形成并不是必不可少，而其他一些氨基酸间的相互作用也能促使GPA–Band3复合物的形成。一些实验甚至还发现在某些系统中GPA与Band3之间并不存在相互作用。因此，红细胞膜内GPA与Band3之间的相互作用还未完全弄清楚，相关的研究结果还存在一定的争议。此外，红细胞膜中各种脂质对GPA与Band3之间的相互作用的影响目前仍然知之甚少。<br>　　本文采用粗粒化分子动力学模拟的方法，系统地研究了红细胞膜里两种重要的脂质——胆固醇（cholesterol）和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸盐（PIP2）——对GPA与Band3之间相互作用的影响，分别从动力学和热力学的角度揭示了胆固醇和阴离子脂质PIP2影响GPA与Band3之间相互作用的微观物理机制。<br>　　首先，我们研究了胆固醇对GPA与Band3之间相互作用的影响。通过对比三个组分分别为POPC、POPC/CHOL(7∶3)和POPC/CHOL(5∶5)的电中性脂双层膜内GPA和Band3的分布，发现随着胆固醇浓度的增加，GPA越来越难与Band3结合。进一步，我们计算了GPA和Band3在三个膜内的结合自由能，发现GPA–Band3之间的相互作用随膜内胆固醇浓度的增加而增强，意味着胆固醇的加入能够促进GPA和Band3的结合。然而，由于胆固醇能降低膜内脂质的流动性，使得GPA和Band3的结合变慢并超出了模拟时间。所以，在高胆固醇浓度的膜内并没有观察到GPA和Band3的结合。通过分析不同膜的厚度和形变以及膜内胆固醇的分布，我们发现膜与蛋白之间的疏水失配效应以及胆固醇的耗尽效应对于GPA与Band3的结合起着重要的作用。<br>　　其次，我们研究了带负电的脂质PIP2对GPA与Band3之间相互作用的影响，通过与电中性的POPC和POPC/CHOL(7∶3)膜内GPA和Band3之间相互作用对比，我们发现在相应的内层含有2mol%PIP2的膜内GPA与Band3更容易结合，且PIP2可以通过静电作用吸附在蛋白质表面。通过考察不同系统里GPA和Band3之间的相互作用自由能以及离子的影响，我们发现离子的存在可以促进PIP2的聚集并部分屏蔽掉表面吸附有PIP2的蛋白之间的静电排斥，从而促进GPA与Band3的结合。<br>　　总而言之，本文的研究结果从分子层次上揭示了红细胞膜内胆固醇和带负电的PIP2对GPA与Band3之间的相互作用的影响，并为相关血液疾病的微观机制的研究提供了一些理论支持。