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摘要器官移植已经成为许多终末期疾病患者主要的治疗手段，移植术后需长期应用免疫抑制剂治疗防止移植排斥反应的发生。糖皮质激素（GCs）是临床中广泛应用于器官移植围手术期的一种抗炎、抗排斥药物，疗效确切且应用广泛，但大剂量或者长期使用GCs会带来严重的副作用或并发症的发生，极大的限制了它的使用和疗效。所以，急需开发新的策略以改善传统免疫抑制剂在移植患者中的应用，提高移植患者的生存率。<br>　　纳米技术由于其独特的尺寸和理化性质，可以有效改善传统小分子药物的药代动力学和靶向性，已经在肿瘤的新型疗法的研发中受到广泛关注。而基于细胞膜的仿生纳米技术则是近年新兴的纳米工程技术，这项技术可以利用天然的细胞膜来改造人工合成的纳米材料，并赋予纳米粒子来自原细胞的部分功能。本文利用细胞膜仿生技术和配位组装策略构建细胞膜包覆的纳米药物，为器官移植的精准治疗提供了一种新的方向和策略。<br>　　第一部分：本研究基于地塞米松磷酸钠（DEXp）与三价铁离子（Fe3+）的配位作用构建了一种纳米级有机-金属配位聚合物（dNCPs），并提取巨噬细胞膜以涂装dNCPs纳米粒子，最终合成了一种稳定形貌均一的新型巨噬细胞膜仿生纳米配位聚合物（dNCPs@MM）。dNCPs@MM不需要纳米载体，具备极高的载药效率，并在体外药物释放实验中证实其具有酸敏缓释的特性，在炎症环境下更容易释放。同时还初步确认了dNCPs的生物安全性能。<br>　　第二部分：缺血再灌注损伤（IRI）是影响移植术后受体并发症和死亡率的重要因素之一。在研究的第二部分首先利用流式细胞和激光共聚焦技术，证实了dNCPs@MM在体外对巨噬细胞吞噬的逃逸功能和潜在的炎症靶向性。通过小动物荧光进一步研究了dNCPs@MM在生物体内的药代动力学和生物分布，发现dNCPs@MM纳米颗粒显著增加了水溶性小分子药物在体内的停留时间。并在利用C57BL/6小鼠构建的肝脏IRI模型中发现，通过缺血前预先给小鼠静脉注射dNCPs@MM纳米药物，证实dNCPs@MM较DEXp能够更加显著地改善IRI后的肝生化AST、ALT水平，减少肝脏的坏死面积。同时，TUNEL染色及凋亡蛋白Cleavedcaspase-3、Bcl-2/Bax蛋白的表达情况也说明dNCPs@MM纳米粒子可以更明显地抑制IRI引起的肝细胞凋亡。此外，dNCPs@MM可以通过抑制NF-κB信号通路的激活，减轻IRI诱导的炎症反应，下调炎性细胞因子的分泌，减少肝组织内炎性细胞的浸润。综上结果，表明dNCPs@MM较传统DEXp具有更好的药代动力学和肝脏靶向性能，带来更强的抗炎效果。<br>　　第三部分：在第三部分的研究中，我们首先采用C57BL/6和BALB/c两种小鼠，构建了小鼠同种异体腹腔异位心脏移植模型用来研究dNCPs@MM在移植排斥反应中的作用。通过研究dNCPs@MM纳米药物在小鼠异位心脏移植模型中的药代动力学和生物分布，显示了其在移植模型中具备向次级淋巴器官脾脏和移植器官靶向趋化的能力。相较于常规DEXp药物的治疗，dNCPs@MM具备更为显著的诱导了免疫抑制的发生的能力，并显著延长了移植物的存活时间，减轻移植受体内的炎症反应。最后，本部分研究还对这一纳米粒子制剂的应用与GCs相关副作用进行了探讨，结果表明，相较于传统DEXp的治疗方案，dNCPs@MM治疗显著减少了DEXp对小鼠体重、血糖和骨质疏松的影响。第三部分的研究结果可以表明，dNCPs@MM在同种异体移植小鼠中具备靶向脾脏和移植物的能力，能够显著改善DEXp抗排斥治疗的效果，并减少副作用的产生。<br>　　综合上述，本研究利用巨噬细胞膜包覆DEXp和Fe3+组装的纳米颗粒dNCPs，能够得到了一种形貌均一稳定，具备长循环效应和炎症靶向作用的新型仿生纳米药物dNCPs@MM。这种纳米药物生物相容性高，可以响应炎症引发的酸性环境释放药物，显著减轻器官缺血再灌注后的损伤，并在移植模型中展现出出色的抗排斥反应的效果，为器官移植的抗炎、抗排斥治疗提供一种新的治疗策略。