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摘要目的：<br>　　我们收集了一个唇腭裂家系及一个综合征型智力障碍家系，通过对各家系先证者进行全外显子组测序检测，发现各先证者分别携带MN1基因c.2253del:p.G752Afs*12及c.3734del:p.L1245fs突变。为解释检出的两个MN1基因突变所致疾病的临床表型的差异及致病原因，我们对此MN1两个突变进行了体外功能试验，拓展了MN1基因突变所致疾病的临床表型谱以及初步探讨了其致病机制。<br>　　方法：<br>　　1.临床资料分析：以我们在临床上收集的一个唇腭裂家系及一个综合征型智力障碍家系患者及其各个家族成员为主要研究对象，详细收集并分析各家系成员的临床表型。<br>　　2.基因检测：抽取两个家系中所有成员的外周血并提取DNA，对各家系的先证者行全外显子组测序，应用多种生物信息学软件对发现的MN1基因突变进行蛋白质功能预测，同时进行sanger测序验证及家系共分离验证。<br>　　3.功能研究：从家系1所有成员的外周血中提取淋巴细胞，检测野生型及c.2253del突变型MN1的RNA及蛋白表达情况；通过构建野生型和家系2中患者携带的c.3734del突变型MN1基因质粒，将其分别转染至HEK293T细胞后，检测体外野生型和突变型MN1表达情况。采用免疫荧光检测MN1亚细胞定位，使用流式细胞术、CCK8试验检测细胞生长情况。<br>　　结果：<br>　　1.家系1中的两名患者具有腭裂、传导性耳聋等相同临床表型（先证者于妊娠4+月时发现其胎儿也存在硬腭发育异常），家系2中的患者主要表现为喂养困难、言语延迟以及面部畸形，家系1中患者的临床表型与已报道的CEBALID综合征的临床表型有明显区别，而家系2中的患者符合CEBALID综合征的临床表型。<br>　　2.检出家系1先证者携带MN1基因c.2253del（p.G752Afs*12）突变，该突变符合家系共分离。检出家系2先证者携带MN1基因c.3734del（p.L1245fs）突变，该突变为新发突变。<br>　　3.通过RT-RNA定量分析及Western Blot检测家系1患者及健康成员外周血淋巴细胞中MN1的RNA及蛋白表达，发现突变型MN1的RNA及蛋白表达均减少。通过体外转染HEK293T细胞的功能实验证实，家系2中c.3734del突变型MN1亚细胞定位在细胞核内，与野生型MN1相同，但c.3734del突变型MN1蛋白在核内聚集增加，且c.3734del突变型MN1蛋白抑制细胞增殖、促进细胞凋亡的作用更强。<br>　　结论：<br>　　1.我们在两个临床表型不一致的家系中发现同一MN1基因不同位置的突变，分别为c.2253del:p.G752Afs*12和c.3734del:p.L1245fs，拓展了MN1突变谱。<br>　　2.两个家系同为MN1基因突变，其临床表型的不一致可能是由于存在致病机制的差别，即家系1可能为功能丢失性机制致病，而家系2为功能获得性机制致病。