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基于余辉材料成像和酶响应释药的幽门螺旋杆菌诊疗机制

摘要幽门螺旋杆菌(Hp)感染影响了全球超过40亿人口,是许多胃肠道疾病的关键致病因素。Hp产生多种毒力因子抵抗胃酸,穿透粘液后定植于胃上皮细胞处,同时可以形成生物被膜。Hp感染初期通常无明显症状,但是发展为临床症状时通常已形成慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌,因此对Hp的早期诊断十分重要。现阶段通常使用质子泵抑制剂和多种抗生素联合治疗,然而由于患者缺乏治疗服从性、抗生素耐药性和药物利用率低等原因,该方法对Hp的根除率正逐年下降。因此迫切需要寻找可以克服胃酸、粘液以及生物被膜障碍的替代疗法。复合纳米粒子由于具有多功能性,可设计为胃内给药系统,用于克服现有临床疗法的局限性。<br>  论文设计了一种通过超声推动运动并激活余辉材料发光的纳米粒子,同时响应感染环境释放抗生素,构建精确成像和有效清除Hp的诊疗一体化体系。在介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)表面原位沉积力致发光材料SrAl2O4∶Eu2+(SAOE)和余辉材料ZnGa2O4∶Cr3+(ZGC),制备mSZ纳米粒子。通过二氯磷酸乙酯连接两个左旋多巴分子,制备含有磷酸酯键的多巴胺衍生物。mSZ吸附克拉霉素(CLR)后在纳米粒子表面聚合多巴胺衍生物,得到酶响应性聚多巴胺(ePDA)包覆的纳米粒子mSZ-Clr@ePDA。超声激活SAOE发出绿光,再激发ZGC发出近红外(NIR)荧光余辉,而ePDA涂层的类黑色素结构会淬灭其荧光信号。Hp分泌的磷脂酶通过破坏含有响应性磷酸酯键的ePDA层,恢复纳米粒子NIR发光,进而用于浮游细菌和生物被膜的成像,同时伴随CLR的释放,用于清除浮游细菌和生物被膜。mSZ-Clr@ePDA在pH1.2至7.4的缓冲液中表现出良好的稳定性。超声驱动纳米粒子运动,能促进其穿过粘液并渗透进入生物被膜,释放CLR可以有效杀菌并破坏生物被膜。建立了Hp感染的小鼠模型,mSZ-Clr@ePDA纳米粒子在超声作用下能促进其在胃中的滞留、胃粘液中的穿透、胃上皮层的富积和Hp感染部位的累积量。超声激活的余辉发光实现了纳米粒子对Hp感染的实时诊断,纳米粒子生物被膜中局部释放CLR,在减少抗生素使用剂量的同时有效清除了感染部位的细菌。因此,论文基于超声激活余辉材料的原位成像和响应磷脂酶的生物被膜内局部释药,验证了一种Hp感染的诊疗一体化纳米粒子体系,较好实现了Hp感染的无创诊断和高效治疗。

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