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摘要目的：在本实验中，通过构建细胞穿透肽（TATp），基质金属蛋白酶2（MMP2）可裂解的多肽和具有肝脏NTCP受体靶向性的Myrcludex B共修饰的脂质体为载体用于包载10-羟基喜树碱（10-HCPT），以高表达基质金属蛋白酶2的肝癌细胞SMMC-7721和人肝脏正常细胞LO2为模型细胞考察我们所构建的新型脂质体载药系统的体内外肿瘤靶向性和体内外抗肿瘤效果。<br>　　方法：运用酰胺和酯化两步反应，透析和TLC纯化法构建具有基质金属蛋白酶2敏感的大分子材料PEG2k-PP-PE（PP）。通过薄膜分散法构建具有不同靶向修饰的脂质体载药系统，运用透射电镜、马尔文粒径仪考察脂质体的形貌。运用岛津高效液相考察脂质体给药系统的载药量、包封率、和体外释放效果。WB实验考察SMMC-7721和LO2细胞上基质金属蛋白酶2和NTCP两种蛋白的表达量。3D肿瘤球实验、MTT和流式凋亡考察脂质体的体外抗肿瘤效果。激光共聚焦和流式摄取实验考察包封DID的脂质体的体外靶向性效果。通过构建SMMC-7721肝肿瘤细胞皮下裸鼠模型考察脂质体的体内肿瘤靶向性和多次给药后的体内抗肿瘤效果。最后通过HE染色实验考察脂质体给药后在裸鼠体内的主要器官毒性和抗肿瘤效果。通过TUNEL荧光染色实验考察不同脂质体多次给药后的肿瘤细胞凋亡情况。<br>　　结果：通过氢谱验证成功构建了PEG2k-PP-PE，电镜下脂质体呈现类圆形结构粒径与马尔文粒径仪上结果类似。WB结果显示SMMC-7721细胞基质金属蛋白酶2呈高表达而LO2细胞上NTCP蛋白的表达量与SMMC-7721细胞具有明显差异。激光共聚焦摄取和流式摄取实验都显示了TATp修饰的脂质体在两种细胞模型上展现了最高的细胞摄取效果，PEG2k-PP-PE修饰脂质体在SMMC-7721细胞上与PEG修饰组相比显示了更好的细胞摄取效果。而通过Myrcludex B的修饰脂质体显著促进了在LO2细胞上的细胞穿透能力。MTT结果显示PEG2k-LIP、PP-LIP、PPP-LIP和TAT-LIP在SMMC-7721细胞上的的IC50分别为15.18μg/ml、5.678μg/ml、5.118μg/ml和2.996μg/ml。表明细胞穿透肽的修饰和基质金属蛋白酶2敏感多肽的修饰可以显著增强10-HCPT的抗肿瘤效果。小动物活体成像结果显示PPP-LIP与其他给药组相比在裸鼠肝脏具有强烈靶向性，而PP-LIP与其他制剂组相比对肿瘤部位展现了更好的靶向效果。HE染色发现除去10-HCPT原料药给药组在肝脏展现了明显细胞毒性，其余各个脂质体给药组并没有展现明显的细胞毒性效果，而且与TUNEL荧光染色结果类似PP-LIP给药组诱导了更广泛的肿瘤组织坏死其次是PEG2k-LIP给药组。<br>　　结论：本研究提出了一种脂质体药物递送平台，其中NTCP介导的MMP2诱导TATp暴露以促进细胞吸收，表明在肝肿瘤细胞中选择性细胞内递送疏水性抗癌药物具有巨大潜力。