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摘要目的：<br>　　慢性乙型肝炎（CHB）仍然是在我国高度流行的传染病之一。以实现HBsAg清除或血清学转换为终点的临床治愈是现阶段CHB患者的主要治疗目标。通过抑制逆转录酶活性，核苷（酸）类似物[NAs]在抑制病毒复制方面具有很强的作用，但对cccDNA的影响不大，导致HBsAg和HBeAg阴转率低，一旦停用将面临较高的复发风险，大部分患者需接受长期甚至终身的治疗。聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）清除cccDNA的能力明显优于NAs，通常在HBeAg阴性的初治患者中HBsAg阴转率可达30%左右，并能够在长期随访中维持该应答。但是，由于Peg-IFN-α价格昂贵、不良反应较多，且仅在少部分人群中有效。因此，基于患者利益最大化的原则，在治疗前根据患者的某些临床指标筛选出适宜人群尤为重要。<br>　　基线HBsAg定量是目前应用最广泛的Peg-IFN-α疗效预测指标，基线HBsAg水平或治疗过程中的变化趋势能够指导治疗方案的调整，并预测停药后持久应答。如前所述，肝细胞内持续稳定存在的cccDNA是治愈慢乙肝的最大阻碍，那么cccDNA的定性和定量检测理应是临床评价治疗效果的最优指标。但受有创性肝活检的限制，常规检测肝细胞内cccDNA在临床上是不可行的。血清HBsAg可由cccDNA产生，理论上可间接反应其活性，进而评价和预测抗病毒治疗效果。然而，由于HBeAg阴性患者病史较长，HBVDNA片段整合于人的基因组中更普遍，由肝内cccDNA产生的HBsAg明显减少，此时由整合的HBVDNA片段产生的HBsAg占据绝对优势。在这种情况下，HBsAg与cccDNA相关性丢失，用HBsAg来反映cccDNA复制转录活性并用于Peg-IFN-α疗效预测存在一定的局限性。<br>　　前基因组RNA（pgRNA）和乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）是cccDNA代谢过程中的两种重要中间产物。与HBsAg的多个来源不同，血清pgRNA和HBcrAg的唯一来源为肝细胞内cccDNA，因而与其相关性更强，且两指标在外周血中存在的时间长，即使在患者经抗病毒治疗后HBVDNA低于检测下限的情况下仍可以在血清中检测得到。因此，血清pgRNA和HBcrAg可能是评价和预测Peg-IFN-α治疗效果的更优指标。<br>　　基于以上背景，本研究对接受Peg-IFN-α治疗的CHB患者进行前瞻性研究，观察治疗过程中血清pgRNA、HBcrAg以及HBsAg的变化趋势，评价基线血清pgRNA、HBcrAg、HBsAg等指标对治疗后HBeAg阴转和HBsAg消失以及HBsAg消失后复阳的预测效果，以期为临床治疗提供指导。<br>　　方法：<br>　　1.选取就诊于陆军军医大学第一附属医院（西南医院）感染科门诊的初治或NAs经治的126例CHB患者进行前瞻性研究，包括25例低水平HBeAg阳性CHB患者和101例HBeAg阴性CHB患者，均接受至少48周的Peg-IFN-α治疗，但不超过96周。随访在疗程结束后进行，常规每3个月返院复查1次，随访时间≥48周，中位随访时间52.5周；<br>　　2.分别于基线、12周、24周、停药时及随访过程中检测血清HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBVDNA水平；分别于基线、12周、24周及停药时采用乙型肝炎病毒前基因组RNA定量检测试剂盒和基于LUMIPULSEG系统的乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）检测试剂盒检测患者血清pgRNA和HBcrAg水平；<br>　　3.HBeAg阳性患者依据患者停药时HBeAg状态分为HBeAg阴转组（＜1.00COI）和HBeAg未阴转组（≥1.00COI）；HBeAg阴性患者依据停药时HBsAg状态分为HBsAg消失组（HBsAg＜0.05IU/mL）和HBsAg未消失组（HBsAg≥0.05IU/mL），若已经实现HBsAg消失的患者在随访过程中出现HBsAg复阳，则将这部分人群定义为复发；<br>　　4.观察患者在Peg-IFN-α治疗过程中pgRNA、HBcrAg、HBsAg、HBeAg等病毒学指标的动态变化趋势以及达治疗终点时HBeAg阴转率和HBsAg的消失率，采用二元logistic回归分析和受试者工作特征曲线（ROC）评估基线pgRNA、HBcrAg以及HBsAg水平对治疗后HBeAg阴转和HBsAg消失方面的预测价值，并评估在HBeAg阴性患者中停药时pgRNA、HBcrAg和HBsAb水平对复发的预测价值。<br>　　结果：<br>　　1.Peg-IFN-α治疗基线HBeAg阳性患者的疗效预测<br>　　（1）停药时共有52.00%（13/25）的患者实现了HBeAg阴转，基线时两组患者血清pgRNA、HBcrAg水平差异具有统计学意义（z=2.348、t=2.170，P＜0.05）；<br>　　（2）基线至12周，两组患者pgRNA、HBsAg水平下降明显，其中阴转组pgRNA下降幅度高于未阴转组（P＜0.05），12周后两指标下降速度趋于平缓。在整个治疗过程中，阴转组在不同时间点的HBeAg水平均低于未阴转组（P＜0.05），两组HBcrAg水平均呈现缓慢下降趋势，仅在12-24周时阴转组表现出较大幅度的下降（P＜0.05）；<br>　　（3）ROC曲线分析显示基线pgRNA、HBcrAg是预测HBeAg阴转的较好指标，ROC曲线下面积为0.763，截断值为2.42log10copies/mL，敏感度和特异度分别为69.23%和83.33%，二元logistic回归分析表明基线pgRNA是预测治疗后HBeAg阴转的独立因素[Exp(B)=0.448，P＜0.05]；<br>　　2.Peg-IFN-α治疗基线HBeAg阴性患者疗效预测<br>　　（1）停药时，101例HBeAg阴性CHB患者中有40.59%（41/101）的患者实现了HBsAg消失，比较HBsAg消失组与HBsAg未消失组基线HBsAg水平存在显著性差异（P＜0.05）；<br>　　（2）在整个治疗过程中，101例患者总体HBsAg水平呈逐渐下降趋势，其中HBsAg消失组患者在治疗过程中不同时间点的HBsAg水平均低于HBsAg未消失组，差异有统计学意义（P＜0.05）。根据基线HBsAg水平分层，基线HBsAg≤200IU/mL时，治疗后HBsAg消失率最高，达66.67%（24/36）；随着基线HBsAg水平的增加，患者HBsAg消失率也随之下降；<br>　　（3）根据患者实现HBsAg消失的时间将HBsAg消失组患者分成快速应答组（≤24周）、常速应答组（24-48周）及缓慢应答组（≥48周），快速应答组、常速应答组和缓慢应答组患者基线HBsAg水平比较差异有统计学意义（F=13.550，P=0.001），其中快速应答组和常速应答组基线HBsAg水平均低于缓慢应答组（P＜0.05）；<br>　　（4）回归分析显示，基线HBsAg水平是影响治疗后HBsAg消失的独立因素（[Exp(B)=1.001，P=0.012]），ROC曲线下面积为0.698，截断值为210.18IU/mL，阳性和阴性预测值分别为67.57%、75.00%；<br>　　（5）根据ROC曲线分析得出的HBsAg截断值（210.18IU/mL），基线时将患者分为高水平HBsAg组（＞210.18IU/mL）与低水平HBsAg组（≤210.18IU/mL），比较两组患者治疗后HBsAg消失率差异有统计学意义（?2=17.617，P＜0.001）；对于高水平HBsAg患者，HBcrAg是预测治疗后HBsAg消失的较好指标，ROC曲线下面积为0.693，截断值为3.90log10U/mL，阳性和阴性预测值分别为38.71%和87.88%；<br>　　（6）41例实现HBsAg消失的患者在治疗结束时HBsAb阳性34例（83%），其中6例在随访中HBsAg复阳；HBsAb阴性的7例中3例在随访中出现HBsAb阳转，另有3例HBsAg复阳。二元logistic回归分析显示，停药时HBcrAg水平是预测患者停药后HBsAg复阳的独立因素（P＜0.05），ROC曲线下面积为0.793，阳性和阴性预测值分别为46.15%和89.29%；HBcrAg与HBsAb联合预测治疗停药后复发的ROC曲线下面积为0.840，阳性和阴性预测值分别为66.67%和85.71%。<br>　　结论：<br>　　1.基线pgRNA≤2.42log10copies/mL的HBeAg低水平阳性CHB患者经Peg-IFN-α治疗后有81.82%的概率实现HBeAg阴转；<br>　　2.对于HBeAg阴性患者，基线HBsAg水平越低，患者治疗后实现HBsAg消失的可能性越大，基线HBsAg水平越高，患者则需要更长时间的Peg-IFN-α治疗才可能实现HBsAg消失；<br>　　3.基线HBsAg≤210.18IU/mL的患者在治疗后有67.57%的概率实现HBsAg消失，当基线HBsAg＞210.18IU/mL时，患者治疗后HBsAg消失的概率小于30%，此时联合基线HBcrAg＜3.90log10U/mL能够提高预测Peg-IFN-α治疗后应答的预测效果；<br>　　4.Peg-IFN-α治疗结束时，HBcrAg＞3.8log10U/mL联合HBsAb≤51.5IU/mL预测患者在随访过程中出现HBsAg复阳的概率约为66.67%，临床上可根据上述两项指标数值指导患者安全停药。