检索历史 清除

摘要在全球许多国家，冠心病导致的死亡率仍然居高不下，动脉粥样硬化是冠心病（Coranary artery disease，CAD）的主要病理表现，因此，减少动脉粥样硬化的进展是预防冠心病的关键因素。已有诸多研究表明肠道菌群在冠心病的发生和发展中有重要作用，补充嗜粘蛋白-艾克曼菌（Akkermansia muciniphila，AKK）也已被证明对预防和治疗肥胖和其他代谢紊乱是有效的，但AKK对冠心病的作用研究非常有限，需要更深入的研究。因此本研究纳入2017年9月至2019年10月的多中心队列冠心病患者，在人群队列中利用COX回归分析AKK与冠心病临床预后的关系。接着，利用高脂饮食诱导ApoE-/-小鼠构建动脉粥样硬化模型，给予AKK灌胃，探究其对ApoE-/-动脉粥样硬化小鼠的作用，并从AKK对血脂、炎症和心功能的调节三方面阐明可能的机制。<br>　　本研究的主要研究结果如下：首先，我们在人群队列中进一步分析AKK与冠心病患者预后的关系，队列研究结果表明，在纳入的1093名冠心病患者中，包括广东省人民医院951例、中山大学附属第一医院28例、中南大学湘雅医院114例。平均随访时间为3年，平均年龄61.68±9.84岁，男性812例（占比74.30%），其中，死亡39例（占比3.6%），发生主要不良心血管事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）事件114例（占比10.43%）。死亡组与非死亡组相比，死亡组的年龄、合并高血压比例、AST和肌酐（Creatinine，CREA）水平更高，BMI、肾小球滤过率（Glomerular filtration rate,eGFR）、TG水平更低，差异均具有统计学意义；两组间的其他指标无统计学差异。发生MACE事件组与未发生MACE事件组相比，发生MACE事件组合并高血压百分比、CREA更高，eGFR更低，差异具有显著性；两组间的其他指标无统计学差异。COX回归分析显示，具有较高的AKK丰度是冠心病患者发生死亡（β=-0.11843，HR=0.8883，P=0.0486）和主要不良心血管事件（β=-0.06247，HR=0.9394，P=0.0392）的保护因素。<br>　　此外，动物实验主要结果为，（1）我们成功建立了动脉粥样硬化小鼠模型，给予AKK灌胃后发现，AKK在肠道内成功定植，并且干预结束后，ApoE-/--HD-AKK组小鼠体重比ApoE-/--HD-PBS组显著降低，但AKK灌胃对小鼠体重增长率无显著性影响。同时，我们发现ApoE-/--HD-AKK组小鼠摄食量显著低于ApoE-/--HD-PBS组。（2）AKK灌胃可减少主动脉斑块面积，改善病变，并且可显著降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白（Low densityamp;nbsp;liptein Cholesterol/High density liptein Cholesterol,LDL-C/HDL-C）、总胆固醇/高密度脂蛋白（Total Cholesterol/High density liptein Cholesterol,TCHOL/HDL-C）水平，对甘油三脂（Triglyceride,TG）水平无影响；同时可显著降低谷丙转氨酶（Alanineaminotransferase,ALT）水平，对天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate transaminase,AST）水平无显著影响。（3）AKK灌胃可以提高抑炎因子IL-10的血清浓度，降低抗炎因子IL-6的浓度，改善炎症，但对肝脏组织中炎症因子的表达无显著影响。（4）给予AKK灌胃可显著降低左心室收缩末期内径（Leftventricular internal diameter end-diastolic,LVID,s）、左心室舒张末期内径（Leftventricular internal diameter end-diastolic,LVID,d）、左心室收缩容积（Left ventricular systolic volume,ESV）、左心室舒张容积（Left ventricular diastolic volume,EDV），显著升高左室收缩末期前壁厚度（Anterior wall thickness at the end of left ventricular contraction,LVAW,s）、收缩期左室后壁（Systole posterior wall of the left ventricle,LVPW,s）、射血分数（Ejection fraction,EF）和缩短分数（Fractional shortening,FS）值，提示AKK灌胃可显著改善小鼠心脏形态和功能。<br>　　综上，本研究通过临床队列研究发现较高的AKK丰度是冠心病患者发生死亡和MACE风险的保护因素。并且，AKK灌胃可以减轻ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化以及改善心功能，该作用可能与减少小鼠摄食量、改善血脂异常以及减轻炎症有关，而不依赖于肠道通透性的改变。其抗炎作用可能是通过抑制IL-6和增强IL-10水平来实现的。本研究在一定程度上阐明了AKK对动脉粥样硬化性疾病发展的影响及作用机制，为AKK对于冠心病的益处提供了理论依据，为研究和治疗冠心病提供了新的思路。