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摘要脑缺血(Cerebral ischemia)是一种常见的神经系统疾病，它已成为全球成年人身体残疾的主要原因。然而，运动训练减轻脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia/reperfusion injury,I/R）的机制，尤其是在神经元损伤中的铁离子水平调控方面，尚未得到系统研究。本研究的目的是揭示跑台训练可以抑制大鼠缺血性脑卒中后的铁死亡。<br>　　因此，本研究第一部分使用跑台训练对脑I/R损伤的大鼠进行治疗，观察其疗效及铁死亡相关作用机制；第二部分使用Erastin（一种铁死亡激活剂）诱导了胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白（cystine/glutamate reverse transporter，SLC7A11）的表达水平下调，并使用跑台训练对脑I/R的大鼠进行干预，观察Erastin是否阻断了跑台训练的神经保护作用。通过本研究可以进一步揭示康复训练脑保护作用的分子机制，为临床康复提供转化医学层面的证据。<br>　　第一部分 跑台训练对脑I/R损伤大鼠的神经保护作用及铁死亡相关机制的研究<br>　　目的：<br>　　脑缺血是是严重威胁人类健康的全球性疾病，跑台训练已广泛应用于脑缺血后康复训练。跑台训练对脑缺血的康复治疗效果显著，但其与铁死亡相关机制尚不清楚。本研究观察了跑台训练对脑缺血再灌注（I/R）损伤大鼠神经功能的保护作用以及大鼠皮质半暗带中脂质过氧化和铁离子水平以及铁死亡相关蛋白水平的变化，以此探讨跑台训练的神经保护效果及机制。<br>　　方法：<br>　　采用国际公认的Longa颈外动脉线栓法建立大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型（middlecerebral artery occlusion,MCAO）。在MCAO模型构建成功1天后，分为MCAO组、MCAO+跑台训练组，在1天、7天、14天进行修正的神经系统损伤程度评分测试（modifiedneurologicseverityscores,mNSS）和悬挂测试(hanging wiretest)以评估运动能力和反射功能。采用铁死亡相关指标试剂盒检测大鼠皮质半暗带中铁离子含量和脂质过氧化产物。通过免疫荧光和Western blot检测分子和形态学特征。<br>　　结果：<br>　　mNSS试验表明，跑台训练干预后脑I/R损伤大鼠的运动功能、反射及平衡能力显著提高。跑台训练降低了脑I/R损伤大鼠大脑皮层中脂质过氧化物以及铁离子的水平。我们发现，大鼠脑I/R损伤后铁死亡相关蛋白核转录因子E2相关因子2（nuclear transcription factor E2related factor2，Nrf2）、SLC7A11和谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）蛋白水平降低，而跑台训练提高了这些铁死亡相关蛋白的表达含量。<br>　　结论：<br>　　本研究首次提供证据表明跑台训练可抑制铁死亡来保护大脑皮层免受I/R损伤,本研究表明跑台训练可能是一种对于脑缺血损伤治疗有价值的运动训练方式。<br>　　第二部分 跑台训练及铁死亡激活剂对脑缺血损伤后神经功能障碍及铁死亡的影响<br>　　目的：<br>　　观察注射Erastin及跑台训练对脑I/R损伤大鼠神经功能障碍的影响，以及皮质半暗带中脂质过氧化、铁离子水平和铁死亡相关蛋白表达的影响，探讨注射Erastin阻断SLC7A11/GPX4通路，是否逆转了跑台训练通过抑制铁死亡的神经保护作用。<br>　　方法：<br>　　在MCAO模型构建成功1天后，分为假手术组、MCAO组、MCAO+跑台训练组，MCAO+跑台训练+Erastin组，Erastin在造完MCAO模型后连续注射20天以诱导铁死亡，在1天、27天、34天进行修正的神经系统损伤程度评分测试（modified neurologicseverityscores,mNSS）和悬挂测试(hanging wiretest)以评估运动能力和反射功能。随后采用铁死亡相关指标试剂盒检测大鼠皮质半暗带中铁离子含量和脂质过氧化产物表达。通过免疫荧光和Western blot检测分子和形态学特征。<br>　　结果：<br>　　mNSS试验表明，跑台训练干预后脑I/R损伤大鼠的神经功能缺损评分明显降低，抓握力明显提高，然而，这一神经保护效果被Erastin阻断。跑台训练降低了脑I/R损伤大鼠大脑皮层中脂质过氧化物以及铁离子的水平，但注射Erastin后，脑缺血后铁死亡的损伤加重。跑台训练能显著增加SLC7A11和GPX4的蛋白表达水平，使用SLC7A11的抑制剂Erastin降低了SLC7A11和GPX4的表达水平。我们证明了Erastin诱导的SLC7A11下调逆转了跑台训练的神经保护作用。<br>　　结论：<br>　　本研究首次提供证据表明跑台训练可通过激活SLC7A11/GPX4通路抑制铁死亡，从而保护大脑皮层免受I/R损伤。