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摘要目的：<br>　　青蒿琥酯可以抑制多种肿瘤细胞的生长,具有潜在开发抗癌药物的实用价值。但是，青蒿琥酯存在着对正常细胞的生长亦有抑制作用及抗肿瘤作用的效价与效能需要提高的问题。因此，利用药物化学对其结构进行修饰以获得疗效更好、毒性更小的衍生物具有重要意义。通过分子杂交技术将青蒿琥酯与抗肿瘤药物酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、瑞戈非尼、索拉非尼的药效基团融合。期望获得具有更高生物活性和更低毒性的新型青蒿琥酯衍生物。<br>　　方法：<br>　　本文运用有机化学的手段，通过酰胺缩合、suzuki偶联反应、酯化反应等过程，设计及合成了以苯取代吡啶为特征linker的三种类型的11个化合物。运用薄层色谱以及HPLC色谱进行初步鉴定化合物的纯度。运用质谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对化合物结构和纯度进行确证。通过MTT（MethylThiazolylTetrazolium）实验检测了它们对Hep3B、HepG2、Huh7三种肝癌细胞系的抗肿瘤活性和人正常肝细胞LO2的细胞毒性。接着通过DCFH-DA(2,7-Dichlorodi-hydrofluoresceindiacetate)探针检测6c刺激Huh7与Hep3B细胞内活性氧（ROS）的产生，NAC(N-Acetyl-L-cysteine)干预实验逆转由ROS水平升高诱导的细胞死亡。使用铁死亡抑制剂（Liproxstatin-1）研究6c在诱导肝癌细胞发生铁死亡过程中发挥的作用。运用Westernblot实验，观察6c对Huh7细胞凋亡相关蛋白表达的影响。通过AnnexinV-FITC/PI双染检测6c诱导Huh7细胞凋亡的能力。通过hoechst33342染色实验，观察6c诱导Huh7细胞凋亡所发生的形态学变化。通过细胞周期检测试剂盒，检测6c对Huh7细胞周期分布的影响。运用MOE分子对接软件，采用VRGFR-2的晶体结构（PDB代码:3IAI）对几种化合物进行分子模拟。<br>　　结果：<br>　　所有化合物均通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱结构确证。MTT分析结果表明，所得11个终产物的抗癌活性相较于先导化合物青蒿琥酯（AS）均有不同程度的提高。在所有评价的化合物中，化合物6a、6b、6c、12c表现出可与阳性药索拉非尼媲美的中等抑制活性，且6c对正常肝细胞与肝癌细胞表现出优良的选择性。鉴于6c的高效性以及优良的的选择性，我们遂选用6c进行后续研究。化合物6c可以通过时间与剂量依赖方式抑制肝癌细胞的增殖。6c可以增加细胞内的ROS水平，并通过ROS调节Bax与Bcl-2的表达，激活线粒体凋亡通路，从而诱导肝癌细胞发生凋亡与铁死亡。同时6c导致G2/M期停滞阻止肝癌细胞的细胞周期进程。6c对VEGFR-2（PDB代码:3IAI）的分子模拟结果显示，6c的青蒿琥酯部分与VEGFR-2的疏水入口吻合良好，且青蒿琥酯部分与4-（4-取代苯氧基）吡啶均可以插入活性口袋内。<br>　　结论：<br>　　本工作合成了11种以青蒿琥酯为母核的衍生物，其中的6c展示出高抗肝癌细胞活性以及对正常细胞低毒性的优点。化合物6c通过增加细胞内ROS水平诱导肝癌细胞发生铁死亡与凋亡，诱发肝癌细胞G2/M期阻滞等方式发挥其抗肿瘤作用。