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摘要癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病。在癫痫患者中，约30-40%的患者出现学习记忆障碍的症状，尤其是颞叶癫痫（temporallobeepilepsy，TLE）患者。药物治疗是癫痫的主要治疗方法。不幸的是，25%-40%的癫痫患者对现有的抗癫痫药物（antiepilepticdrugs,AEDs）产生耐药性。在TLE中，患者的耐药率更高，达到75%。这些患者通常使用了多种AEDs进行单独或联合治疗，依然无法有效控制癫痫发作。因此，有必要开发新的治疗药物，通过减轻癫痫发作和改善认知障碍来满足广泛的医疗需求。<br>　　神经元兴奋性和抑制性不平衡会导致异常频繁的放电，从而引发癫痫。电压门控Kv7/KCNQ/M钾通道在膜电位和神经元兴奋性的调控中发挥重要作用。激活神经元Kv7通道能够抑制神经元过度兴奋，在治疗癫痫等神经元超兴奋性疾病方面具有发展潜力。瑞替加滨（retigabine，RTG）是首个上市的Kv7通道开放剂，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗，但是由于其严重的不良反应，该药物被停止使用。因此，研发新型靶向Kv7通道的抗癫痫药物是亟需解决的问题。我们之前的研究表明，新型Kv7通道开放剂SCR2682能够选择性地激活神经元Kv7通道，激活通道的能力比RTG更强，且安全性更好。因此，SCR2682是一种具有开发潜力的Kv7通道开放剂。<br>　　研究目的：谷氨酸受体激动剂海人酸（kainicacid，KA）点燃的慢性癫痫模型被认为是模拟TLE最经典的动物模型。本课题利用KA建立大鼠急性癫痫模型和慢性癫痫模型，研究了SCR2682的抗癫痫和改善认知功能障碍的作用，从而为新型Kv7通道开放剂SCR2682的开发提供实验依据。<br>　　研究方法:<br>　　1．将KA注射到清醒大鼠的侧脑室来建立KA点燃急性癫痫模型，评价SCR2682对急性模型癫痫发作的影响。<br>　　2．将KA注射到麻醉状态下大鼠的侧脑室，2-3周后大鼠出现自发性复发性癫痫发作，建立KA点燃慢性癫痫模型，评价SCR2682对慢性模型癫痫发作的影响。<br>　　3．利用在体电生理系统记录分析急性和慢性癫痫大鼠的脑电图，观察SCR2682对KA点燃大鼠脑电图的影响。<br>　　4．采用Y迷宫测试评价SCR2682对慢性癫痫模型大鼠空间工作记忆能力的影响。<br>　　5．利用尼氏（Nissl）染色法和免疫组化荧光法观察SCR2682对慢性癫痫模型大鼠海马神经元的影响。<br>　　研究结果:<br>　　1．在KA点燃急性癫痫模型实验中，SCR2682（0.4、0.8、1.6mg/kg，i.p.）能够剂量依赖性地降低大鼠癫痫发作的Racine评级。<br>　　2．在KA点燃慢性癫痫模型实验中，SCR2682（0.4、0.8、1.6mg/kg，i.p.）能够剂量依赖性地减少大鼠平均每日癫痫发作次数和每日癫痫发作持续时间。<br>　　3．在KA点燃癫痫模型的脑电图记录实验中，SCR2682（0.4、0.8、1.6mg/kg，i.p.）使急性与慢性癫痫模型大鼠脑电图中棘波和尖波的数量显著减少，降低急性癫痫模型大鼠发作时脑电信号的功率谱密度值，减少慢性癫痫模型大鼠每天癫痫样放电的总时间。<br>　　4．在KA点燃慢性癫痫模型的Y迷宫测试中，相比于空白对照组，KA+Veh组大鼠在新奇臂中的自由活动时间显著减少。经SCR2682（1.6mg/kg，i.p.）治疗14天的大鼠在新奇臂中自由活动时间明显增加，空间工作记忆能力显著增强。<br>　　5．Nissl染色法和免疫组化荧光法显示，相比于空白对照组，KA点燃慢性癫痫模型大鼠海马神经元严重缺失，而SCR2682（1.6mg/kg，i.p.）能够有效减轻大鼠海马神经元缺失，有效阻止了大鼠神经退行性病变。<br>　　研究结论:<br>　　1．在KA点燃的急性和慢性癫痫模型中，SCR2682能够有效抑制大鼠的癫痫发作。<br>　　2．在KA点燃的慢性癫痫模型中，自发性反复性癫痫发作可以引起大鼠认知功能障碍和海马神经元损伤；SCR2682能够显著改善大鼠认知功能障碍，并且能够保护海马神经元。