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摘要背景：凝血功能紊乱是脓毒症(Sepsis)患者常见的合并症，与病死率增加显著相关。脓毒症的进展常伴随凝血功能的动态改变，重视凝血功能的动态改变对于改善脓毒症患者预后具有重要意义。脓毒症相关凝血病(Sepsis-asocciatedCoagulopathy,SAC)是凝血功能紊乱的诊断标准之一，既往研究仅评估入院当天SAC与脓毒症患者预后的相关性，缺乏凝血功能的动态变化与脓毒症患者预后的相关性研究。<br>　　目的：探讨凝血功能的动态改变与脓毒症患者预后的相关性。<br>　　方法：本研究为单中心、回顾性、观察性研究，纳入2014年1月2日至2020年1月31日入住东南大学附属中大医院重症医学科(IntensiveCareUnit,ICU)，入ICU24小时内符合Sepsis-3诊断标准的脓毒症患者，排除重复入住ICU、肝硬化、血液系统肿瘤及入ICU前3月内接受放化疗的患者。<br>　　收集入组患者的一般人口学信息、合并的基础疾病、疾病严重程度评估、器官功能衰竭情况、是否接受器官功能支持、血小板计数以及国际标准化比值(InternationalNormalizedRatio,INR)纤溶功能等实验室检查数据。患者入组后24小时定义为第1天。主要观察指标为患者入组后第1、3天是否发生SAC及SAC的严重程度，主要结局指标为入组后28天病死率，次要结局指标包括入组后第1、3天SAC发生率、ICU病死率、总住院时间及ICU住院时间。<br>　　SAC的诊断标准为血小板计数≤150×109/L且INR≥1.2，根据血小板计数和INR将SAC分为3级，轻度：1.2≤INR＜1.4，且100×109/L＜血小板计数≤150×109/L；中度：(1)100×109/L≤血小板计数＜150×109/L且INR≥1.4或(2)血小板计数＜100×109/L且1.2≤INR＜1.6；重度：INR≥1.6且血小板计数≤80×109/L。<br>　　本研究首先根据患者入组后第1天是否有SAC，将患者分为有SAC组和无SAC组，通过单因素和多因素Cox回归分析和Kaplan-Meier曲线明确SAC与脓毒症患者28天病死率的相关性；其次根据入组后第1天SAC的严重程度将患者分为轻度SAC、中度SAC和重度SAC三组，绘制Kaplan-Meier曲线比较三组间预后，以轻度SAC为参考，通过单因素及多因素Cox回归分析明确SAC严重程度与脓毒症患者28天病死率的相关性；进而根据入组后第1天及第3天的SAC严重程度，将患者分为四组：无SAC组（第1天无SAC且第3天无新发SAC），SAC改善组（第1天有SAC但第3天SAC严重程度较第1天减低），SAC持续存在组（第1天有SAC且第3天SAC严重程度较第1天无减低），新发SAC组（第1天无SAC但第3天新发SAC）。比较四组的临床基本资料和结局，绘制Kaplan-Meier曲线比较四组间预后，以无SAC为参考，通过多因素Cox回归分析明确其他三组与脓毒症患者28天病死率的相关性；最后根据多因素Logistic回归明确新发SAC的危险因素，构建列线图模型，采用受试者工作特征曲线下面积(AreaundertheReceiverOperatingCharacteristicCurves,AUROC)评价列线图模型对入组第3天新发SAC的预测价值。<br>　　结果：研究期间共9034名患者入住东南大学附属中大医院ICU，其中4052名患者符合Sepsis-3诊断标准，1519名符合排除标准，最终2533例患者纳入分析。<br>　　1.入组患者的一般情况<br>　　患者的年龄为68.0(54.0,79.0)岁，男性患者有1639(64.7%)名，续贯器官功能障碍评分(SequentialOrganFailureAssessment,SOFA)为8.0(6.0,11.0)分，急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluationⅡ,APACHEⅡ)为18.6±7.6分，1711(67.5%)名患者合并呼吸衰竭，1242(49.0%)名患者合并循环衰竭，419(16.5%)名患者合并肾脏衰竭，1533(60.5%)名患者接受有创机械通气治疗，441(17.4%)名患者接受持续肾脏替代治疗。366名患者入组后28天死亡，28天病死率14.4%，409名患者住ICU期间死亡，ICU病死率为16.1%。入组第1天SAC发生率为27.3%，入组第3天SAC发生率为16.1%。<br>　　2.入组第1天有SAC与脓毒症患者28天病死率增加相关<br>　　根据入组第1天是否有SAC将患者分为两组，其中无SAC组1841名，有SAC组692名。与无SAC组患者相比，有SAC组患者年龄更大[69.0(54.0,80.0)vs.68.0(54.0,77.0),P=0.030]，APACHEⅡ评分(19.4±8.0vs.18.2±7.4,P=0.005)和SOFA评分(7.0(5.0-10.0)vs.11.0(8.0-14.0),P＜0.001)更高，有SAC组患者的28天病死率(20.4%vs.12.2%,P＜0.001)显著高于无SAC组。<br>　　根据Kaplan-Meier法绘制的生存曲线提示与无SAC组相比，有SAC组的患者28天病死率更高(LogranktestP＜0.001)。多因素Cox回归分析中，根据年龄、SOFA评分、器官功能障碍个数(≥2)、D-二聚体、持续肾脏替代治疗及有创机械通气治疗校正后，第1天有SAC与脓毒症患者28天病死率增加显著相关(HR1.293,95%CI1.025-1.631,P=0.030)。<br>　　3.入组第1天重度SAC与脓毒症患者28天病死率增加相关<br>　　根据入组第1天SAC的严重程度，将患者分为三组，其中轻度SAC组188名，中度SAC组400名，重度SAC组104名，三组患者的年龄[67.0(54.0,78.0)vs.68.0(55.0,77.0)vs.64.0(48.0,77.0),P=0.027]、疾病严重程度[APACHEⅡ评分：17.8±8.2vs.19.5±7.8vs.22.2±7.5,P=0.002；SOFA评分：9.0(6.0,11.5)vs.11.0(8.0,13.0)vs.14.0(11.0,17.0),P＜0.001]和28天病死率(13.8%vs.19.3%vs.36.5%,P＜0.001)差异均存在统计学意义。<br>　　根据Kaplan-Meier法绘制的生存曲线提示三组患者28天病死率差异有统计学意义(总LogranktestP＜0.001)。多因素Cox回归分析中，根据年龄、SOFA评分、器官功能障碍个数(≥2)、D-二聚体、持续肾脏替代治疗、有创机械通气治疗校正，以轻度SAC为参考，中度SAC(HR1.312,95%CI0.833-2.067,P=0.241)与脓毒症患者28天病死率无明显相关，重度SAC(HR2.330,95%CI1.340-4.049,P=0.003)与脓毒症患者28天病死率增加显著相关。<br>　　4.入组后3天内SAC严重程度变化趋势与脓毒症患者28天病死率相关<br>　　根据入组后第1天及第3天的SAC严重程度，将患者分为四组，其中无SAC组1278例，SAC改善组321例，SAC持续存组194例，新发SAC组138例。<br>　　无SAC组、SAC改善组、SAC持续存在组以及新发SAC组四组患者的年龄[68.0(53.0,79.0)vs.66.0(52.0,77.0)vs.68.0(55.0,77.0)vs.66.0(54.0,77.0),P=0.247]差异无统计学意义，但疾病严重程度[APACHEⅡ评分：18.3±6.9vs.18.7±7.2vs.21.9±7.8vs.21.8±9.4,P＜0.001；SOFA评分：7.0(5.0,11.0)vs.10.0(7.0,13.0)vs.12.0(9.0,14.0)vs.9.0(8.0,12.0),P＜0.001]及28天病死率(11.0%vs.12.5%vs.26.3%vs.27.5%,P＜0.001)的差异存在统计学意义。<br>　　根据Kaplan-Meier法绘制的生存曲线提示无SAC组、SAC改善组、SAC持续存在组、新发SAC组四组患者28天病死率(总体LogranktestP＜0.001)差异有统计学意义。多因素Cox回归分析中，根据年龄、SOFA评分、基础疾病及器官功能支持等因素校正，以无SAC为参考，SAC持续存在(HR1.708,95%CI1.199-2.431,P=0.003)以及新发SAC(HR2.018,95%CI1.386-2.9381,P＜0.001)均与脓毒症患者28天病死率增加显著相关。<br>　　5.入组第3天新发SAC预测模型构建及评价<br>　　将入组第1天无SAC患者分为训练集和验证集，其中1158(70%)名患者为训练集，232(30%)名为验证集。根据患者入组第1天临床及实验室数据进行多因素Logistic回归分析提示入组第3天新发SAC的危险因素包括SOFA评分＞8分(OR1.797,95%CI,1.134-2.848,P=0.013)、接受有创机械通气治疗(OR1.458,95%CI,0.936-2.273,P=0.096)、接受持续肾脏替代治疗(OR2.658,95%CI1.538-4.593,P＜0.001)、血小板计数＜180×109/L(OR2.518,95%CI1.630-3.888,P＜0.001)、INR＞1.15(OR3.323,95%CI2.042-5.407,P＜0.001)、AT-Ⅲ＜70%(OR1.213,95%CI0.781-1.882,P=0.390)以及D-二聚体＞2500ug/L(OR1.555,95%CI1.009-2.395,P=0.045)，基于多因素Logistic回归分析构建列线图模型，训练集中列线图模型预测入组第3天新发SAC的AUROC=0.751(95%CI0.747-0.762)，验证集中列线图模型预测入组第3天新发SAC的AUROC=0.798(95%CI0.783-0.804)。结论：有SAC及重度SAC是脓毒症患者不良预后的危险因素，SAC持续存在或新发SAC与脓毒症患者的不良预后显著相关，提示凝血功能动态改变与脓毒症患者预后显著相关。根据SOFA评分、接受有创机械通气治疗、接受持续肾脏替代治疗、血小板计数、INR、AT-Ⅲ水平及D-二聚体构建模型可有效预测新发SAC。