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摘要目的：<br>　　本文通过临床观察、数据挖掘、网络药理学、临床研究和动物实验五部分，分析了代谢相关脂肪性肝病的发病特征和证候要素，根据卢秉久教授治疗MAFLD的临床经验自拟理气化湿方，并探讨了理气化湿方治疗MAFLD的物质基础、临床疗效及作用机制。<br>　　方法：<br>　　临床观察研究：搜集2017年1月1日至2021年12月31日由卢秉久教授诊治的门诊患者中符合代谢相关脂肪性肝病诊断标准的病例共329例，整理及统计纳入研究病例的相关西医检验指标和中医症状体征调查表，运用频数、频率统计及因子分析的方法对MAFLD的病理及病位要素进行分析。<br>　　数据挖掘研究：收集2017年1月1日至2021年12月31日期间由卢秉久教授亲自诊治的代谢相关脂肪性肝病的患者病例310例，共1149诊次，对所涉及的处方药物进行频数、频次统计，相关性及聚类分析等统计学方法进行统计分析，对卢秉久教授治疗MAFLD所施中药的药性、药味、归经及功效种类等规律进行归纳，总结卢秉久教授于临床治疗MAFLD的宝贵经验。<br>　　网络药理学研究：根据对卢秉久教授治疗MAFLD所用中药的经验总结，自拟理气化湿方。通过检索TCMSP数据库和BATMAN-TCM数据库结合相关文献检索陈皮、茯苓、苍术、泽泻、车前子、大腹皮的主要化学成分，将同时满足OB≥30%和DL≥0.18这2个ADME属性参数的化合物及其靶点作为理气化湿方的活性成分和作用靶点，山楂、红曲的化学成分在中国知网数据库中阅读相关文献进行检索，后借助Uniprot蛋白质数据库将靶点名称统一规范为genesymbol。<br>　　临床试验研究：选取2021年3月至2021年12月于辽宁中医药大学附属第一医院肝病门诊就诊，且符合代谢相关脂肪性肝病中西医诊断标准的患者340例，根据接受合用理气化湿中药方和单独使用水飞蓟宾葡甲胺片治疗分为中药组83例和对照组257例。采用倾向性评分匹配法（PSM）获得36组可比病例数据。比较治疗4W、8W、12W后两组患者BMI、肝功能指标、血脂水平、肝脏B超改变以及中医症状体征量化积分，以评价理气化湿方对于MAFLD的疗效及安全性。<br>　　动物实验研究：以纯化高脂饲料喂养大鼠建立MAFLD模型，随机分为模型组、中药组和西药组，中药组和西药组分别给药予理气化湿方和水飞蓟宾葡甲胺，干预8周后对各组大鼠的体重、肝湿重和肝指数，肝功能水平，血脂水平，FIN、FBG和IRI，肝组织一般情况和病理形态学改变，血清中脂肪因子、炎症因子及氧化应激指标的水平等结果进行比较分析。<br>　　结果：<br>　　1329例代谢相关脂肪性肝病证候要素分析<br>　　1.1一般资料分析结果：患者性别分布以男性为主，两性患者分别占比为68.39%和31.61%；患者年龄分布以其中30-45岁及46-60岁年龄段为主，其中45岁以下年龄段男性患者明显多于女性患者，46岁以上则差距逐渐缩小；肥胖患者占总患者数的56.23%，男性患者和女性患者均以肥胖患者占比最高，其次为超重患者，其中BMI值在正常范围内的男性患者仅占1.33%、女性患者仅占15.38%。<br>　　1.2实验室检测指标结果：在本研究纳入的MAFLD病例中，ALT值异常患者占总人数的70.21%，AST值异常患者占总人数的46.2%；从不同性别患者肝功能异常情况来看，有72.89%的男性患者和57.1%的女性患者ALT异常，有47.76%的男性患者和39.06%的女性患者AST异常；从不同年龄段男性患者肝功能异常情况来看，各年龄段患者肝功能异常情况相近，从不同年龄段女性患者肝功能异常情况来看，30岁以下的患者肝功能各指标的异常情况占比最高。MAFLD患者中血脂异常的情况普遍，TC、TG、HDL-C、LDL-C异常的占比分别为69%、83.28%、80.55%、76.29%。从不同性别患者血脂异常情况来看，男性患者血脂异常率高于女性患者，在男性和女性患者中均表现出TG的异常率最高，且各年龄段无明显差异。该研究中的病例样本中，MAFLD患者中FBG异常的占比为46.2%，SUA异常的占比为30.09%。从不同性别患者的指标分布情况来看，空腹血糖值异常的男性患者和女性患者分别占同性别患者的53.29%和46.71%，血尿酸值异常的男性患者和女性患者分别占同性别患者的31.31%和68.69%，女性患者SUA异常检出率明显高于男性。<br>　　1.3合并病情况：本次研究收集的MAFLD病例中，发生的合并疾病频数最高的前五项为2型糖尿病（38.3%）、高血压（21.58%）、乙型肝炎（15.5%）、冠心病（10.64%）和慢性肾功能不全（6.69%）。<br>　　1.4MAFLD中医证候要素情况：本研究纳入的329例MAFLD患者的舌象出现频次较高的为舌淡红，苔薄白；脉象出现频次较高的为滑脉，其次为沉脉、弦脉、细脉等。所涉及的病理要素有阴虚、阳虚、气虚、湿、火、痰饮、血瘀、气滞，病位要素有肝、肾、脾。<br>　　2基于数据挖掘的卢秉久教授治疗代谢相关脂肪性肝病的用药规律探析<br>　　本研究共纳入中药处方903例，涉及中药292种，用药频数总计12962次，单个处方用药最多30味，最少1味，平均14.35味。<br>　　2.1用药种类：在用药方面，按功效分类，频次较高的为补虚药（22.33%）、利水渗湿药（13.47%）、清热药（9.40%）、理气药（8.20%）、化湿药（8.12%）；按药性分类，使用频次较高的为温性（47.80%）、寒性（25.55%）、平性（21.36%）；按药味分类，频次较高的为甘味（34.27%）、苦味（30.88%）、辛味（23.80）。按归经分类，频次较高的为脾经（22.22%）、肝经（16.55%）、胃经（14.31%）。<br>　　2.2高频药物：通过用药统计确定37味高频药物，包括陈皮（616次，68.14%）、白术（576次,63.72%）、茯苓（571次，63.16%）、苍术（540次，59.73%）、泽泻（398次，44.03%）等。<br>　　2.3相关性分析：通过药物组间关联规则分析可显示，卢秉久教授常用的中药配伍组合有：山楂+陈皮→泽泻、太子参+车前子→白术、大腹皮+茯苓→陈皮、豆蔻+苍术、桂枝+泽泻→茯苓等。<br>　　2.4聚类分析：通过系统聚类可见，卢秉久教授治疗MAFLD常用的药物聚类组合如下：第一类：泽泻、山楂、红曲、决明子、荷叶、豆蔻、苍术、车前子、陈皮、大腹皮、茯苓；第二类：鸡内金、海螵蛸、竹茹、黄连、厚朴、半夏、炙甘草、黄芩、枳实；第三类：黄芪、桂枝、当归、白芍；第四类：赤芍、地黄、川芎、红花、牛膝、熟地、山药、附子；第五类：白术、太子参、茯神、丹参。<br>　　3基于网络药理学的自拟理气化湿方治疗MAFLD的机制分析<br>　　3.1理气化湿方成分和靶点的筛选：经检索和筛选后共获得8种中药对应55个活性成分，其中陈皮5个，茯苓15个，苍术9个，泽泻10个，车前子9个，大腹皮2个，山楂8个，红曲2个，不同中药可包含相同成分。作用靶点共254个，其中陈皮69个，茯苓26个，苍术60个，泽泻5个，车前子146个，大腹皮13个，山楂223个，红曲48个，一种成分可能对应不同靶点，一个靶点也可受不同成分的作用。<br>　　3.2代谢相关脂肪性肝病疾病靶点的筛选：共获得MAFLD疾病靶点1643个。<br>　　结论：<br>　　1MAFLD的男性患病率大于女性，46-60岁年龄段为该病高发期，其发病与BMI关系密切；肝功、血脂水平异常和T2DM为MAFLD的危险因素。MAFLD所涉及的中医病理要素有阴虚、阳虚、气虚、湿、火、痰饮、血瘀、气滞，病位要素有肝、肾、脾。<br>　　2卢秉久教授认为MAFLD的病机为肝气郁滞、脾失健运，气滞、痰湿、浊瘀凝结于肝络，日久及肾；治法当以理气、化湿、消瘀为主，气血与五脏同调，以各组中药灵活配伍，辨证施治，并注重对患者进行卫生健康教育。<br>　　3自拟理气化湿方中所含柚皮素、山奈酚、汉黄芩素、川陈皮素等活性成分，可通过对PTGS、HSP90AA1、PRKACA、PGR、PIK3CG、PPARG及DPP4等靶点的作用，在脂多糖应答反应、细胞凋亡、活性氧代谢、应激反应的调节、无机物应答等生物学进程中起到调节作用，并对调控非酒精性脂肪性肝病、HIF-1信号通路、EB病毒感染、PI3K-Akt信号通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路和癌症的途径等信号通路起到调控作用，以多成分-多靶点-多途径协同作用的机制治疗MAFLD。<br>　　4理气化湿方联合水飞蓟宾葡甲胺治疗MAFLD的疗效较单独使用水飞蓟宾葡甲胺见效更快、效果更佳。<br>　　5理气化湿方可通过改善患者BMI指数、肝功能水平、血脂水平、肝脏影像学指标以及症状体征等方面治疗MAFLD，且未见不良反应，具有临床推广价值。<br>　　6理气化湿方能够降低MAFLD模型大鼠的体重、肝湿重及肝指数，降低肝脏酶学水平、调节血脂异常水平、改善胰岛素抵抗进而调节糖脂代谢异常，以及调控脂肪因子及炎症因子的异常表达、改善氧化应激水平，这可能是理气化湿方治疗MAFLD的主要作用机制。